Ремонт блокировки мтз 80: схема и принцип работы, устойство, ремонт

схема и принцип работы, устойство, ремонт

С целью сохранения ходовых качеств трактора, при возникновении разности тягово-сцепных условий на задних колёсах трактора, при передачи дифференциалом крутящего момента на одну из сторон ходовой части, в случае попадания колеса в яму, при преодолении подъёмов или в движении по поверхности с высокой влажностью почвы для уравнивания передачи вращения на ведущие задние колёса — машина оснащена системой блокирования дифференциала. Включённое устройство останавливает дифференцированный принцип передачи вращения на колёса от моста. Ведущие валы конечных передач получают абсолютно одинаковое вращение и с заблокированным дифференциалом работают как одна жёсткая ось.

МТЗ 82 в сложных полевых условиях

При активированной блокировке нужно понимать, что движение трактора должно осуществляться только прямо в соответствующем положении передних управляемых колёс. В противном случае при повороте с включённой блокировкой возникающие угловые скорости задних колёс создадут нагрузку в механизме конечных передач и дифференциала, что в большинстве случаев приводит к поломке заднего моста.

Устройство и работа механизма

Система блокировки дифференциала заднего моста МТЗ 82 (80) состоит из двух частей:

• Фрикционной муфты блокирования
• Системы управления гидроприводом включения муфты

Сразу хочется уточнить, что трактора МТЗ 80(82) в зависимости от комплектации могут быть оснащены устройством с датчиком автоматической блокировки дифференциала заднего моста(АБД) в конструкции гидравлического усилителя руля ГУР или краном включения блокировки в комплексе с насосом дозатором гидрообъёмного рулевого управления ГОРУ.

Механизм муфты блокировки

Блокирующая рабочая фрикционная муфта размещена с левой стороны на корпусе левого штатного тормоза трактора, в функцию которой входит осуществление непосредственного механического блокирования дифференциала.

Муфта блокировки МТЗ

Состоит из корпуса 1 размещённого на шлицах вала конечной передачи, в котором установлены:

• диафрагма 3 с нажимным диском 4
• блокировочный вал 14 с подпружиненным отжимным диском 6
• два ведомых фрикционных 10 со шлицевыми ступицами диска и установленной между ними промежуточным металлическим диском 7

Сам корпус закрыт крышкой 8, через которую проходит нагнетательный штуцер 2 к диафрагме. Муфта включается за счёт поступления масла под давлением в полость между её корпусом и диафрагмой от датчика АБД, встроенного в рулевую колонку -ГУР или от крана включения блокировки в составе ГОРУ в зависимости от вида усилителя руля трактора.

Сборочные детали муфты блокирования

Датчик автоматической блокировки дифференциала — АБД

Устройство встроено корпус ГУРа и взаимодействует с его механической частью и отдельной гидросистемой.

Датчик автоматической блокировки

Управление осуществляется рукояткой установленной на панели управления трактором, которая связана тросом с маховиком крана узла, оборудованным возвратной пружиной.  Датчик автоматической блокировки имеет три рабочих положения крана:

• «Выключено» — крайнее положение рукоятки управления в направлении против часовой стрелки
• «Автоматическое блокирование»- поворот на 90˚ от крайнего левого положения почасовой стрелке
•  «Принудительное блокирование» крайнее правое положение

Привод управления авто-блокировкой с ГУР

Два рабочих положения удерживается фиксирующим подпружиненным шариком в конструкции маховика крана датчика кроме принудительного режима. Принцип автоматического режима работы заключается в реагировании золотника датчика на перемещение рейки и сектора рулевой колонки при осуществлении поворота. При установке крана в принудительное положение блокировка осуществляется вне зависимости от положения колёс трактора. Устройство дополнительно оснащено редукционным нерегулируемым клапаном 6 (на схеме), обеспечивающим давление масла в системе блокирования от 0.7 до 0.9 МПа.

Устройство датчика АБД МТЗ 80(82)

Работа блокировки с АБД

В случае использования штатной блокировки в комплекте с рулевой колонкой ГУР устройство во включённом состоянии  работает в автоматическом режиме. В положении крана 8 «Включено» давление подаётся на распределитель датчика, золотник 9 которого при движении прямо пропускает давление на фрикционный механизм и удерживает дифференциал в заблокированном состоянии. Поданное масло под давлением в корпус муфты воздействует на диафрагму 3 и передвижением нажимного диска прижимает ведомые 2 фрикционные к промежуточному ведущему диску 13 механизма. Конструктивно ведомые диски муфты связаны с ведущей шестернёй конечной передачи 12 левого вала, промежуточный диск с корпусом блокировки и блокировочным валом, соединённым шлицами с крестовиной дифференциала. Диски механизма в заторможённом состоянии соединяют все детали в единую жёсткую конструкцию, не позволяющую вращаться сателлитам относительно левой полуосевой шестерни. Таким образом, работа дифференциала и ведущих валов конечных передач уподобляется работе одной жёсткой оси.

Схема работы автоматической блокировки дифференциала на МТЗ 80(82)

Осуществляя поворот колёс больше чем на 8˚золотник 9 распределителя, взаимодействующий с поворотной сошкой через сектор ГУРа, закрывает нагнетательную магистраль и направляет рабочую жидкость на слив в полость корпуса колонки. Перекрытие золотником канала при повороте осуществляется движением рейки 11 в корпусе ГУРа, за счёт набегания  шарика 10 толкателя, перемещающего золотник 9 распределителя в датчике АБД. При этом масло из полости диафрагмы 3 блокирующей муфты также поступает в сливную полость 4 корпуса рулевой колонки. Отсутствие давления на диафрагму рабочего механизма разъединяет фрикционные диски 2, растормаживая блокировочный вал 1. Так система работает в автоматическом режиме.

АБД рекомендуют пользоваться при движении трактора на скоростях не выше 10 км. Час., так как при превышении указанной скорости движения, с включённым АБД, могут возникать аварийные заносы трактора.

В положении АБД «Выключено» кран переключения займёт положение, при котором  масло будет перетекать в слив, и дифференциал будет работать в обычном режиме, дифференцировано подавая крутящий момент на ходовые колёса, реагируя на угловые скорости левого и правого колеса при маневрировании.

Принудительный режим включения используют кратковременно при удержании положения рукоятки управления в соответствующем положении. Выключение при отпускании рукоятки происходит автоматически под действием возвратной пружины привода управления.

Особенностью АБД является способность обеспечивать промежуточные блокирующие свойства  в зависимости от разности усилий , препятствующих вращению полуосей в отличие от режима полной блокировки дифференциала, при котором вращение колёс полностью уравнивается. Учитывая специфику использования МТЗ 80, автоблокировочный механизм значительно повышает ходовые и эксплуатационные качества трактора при работе в составе почвообрабатывающих агрегатов, а также в движении под нагрузкой по склонам и бездорожью.

Блокировка с ГОРУ

При комплектации ГОРУ блокировка включается педалью, связанной с краном управления и работает только при нажатии педали в положении управляемых колёс « прямо». Кран прикреплён к гидробаку усилителя руля с помощью кронштейна, нагнетательной магистралью соединён с насосом дозатором.

Механизм управления краном

Осуществляя поворот, насос дозатор направляет поток масла под давлением в соответствующую полость гидроцилиндра, связанного с рулевой трапецией машины и масло крану управления блокировки не поступает. В прямом положении колёс золотник дозатора открывает проход масла к крану управления блокировкой при этом поступившее масло свободно проходит через корпус крана в гидробак ГОРУ. Нажатием педали привода включения блокировки при повороте маховика золотник крана перекрывает сливной и открывает нагнетательный канал, подающий масло под давлением в рабочий механизм блокировки.

Кран блокировки

В описанной комплектации устройство не обеспечивает автоматического режима блокирования и используется кратковременно при преодолении сложных участков пути.

Механическая блокировка заднего моста МТЗ 80 Х

На некоторых ранних модификациях МТЗ 80 использовалась конструкция блокировки МТЗ 50 (52), работа которой заключается в механическом соединении полуосей заднего моста с помощью кулачковой муфты ,установленной на шлицах внутренних концов деталей. Привод включения осуществляется посредством тяг, связанных одним концом с движущейся половиной муфты, и другим концом с педалью управления на поле кабины. Муфта включается нажатием педали и выключается автоматически под действием усилия возвратной пружины, установленной на штоке привода включения.

Схема механической блокировки заднего моста МТЗ 80Х

Неисправности и ремонт блокировки МТЗ 80

При неполном включении или буксовании муфты основными причинами неполадки могут быть:

1. Замасливание ведомых фрикционных дисков муфты происходит в результате выхода из строя уплотнительных колец на ведущем вале конечной передачи или в результате износа накладок дисков. Если замасленные диски имеют достаточную толщину накладок, для дальнейшего использования детали промывают в бензине и устанавливают после устранения течи масла.
2. Падение уровня давления в системе в результате нарушения работы редукционного клапана системы АБД. Для устранения заменяют пружину клапана. А также обращают внимание на седло шарика клапана. При обнаружении раковин заусениц устраняет обработкой поверхности посадочного места.
3. Значительное падение давления за счёт утечки в датчике АБД при повышенном износе механизма узла. Устраняют неполадку заменой узла в сборе.

Блокировка не включается:

1. Прорыв диафрагмы муфты.  Демонтируют, разбирают механизм блокировки и заменяют вышедшую из строя деталь.
2. Поломка привода управления краном, обрыв троса или его соединения с маховиком крана АБД
3. Заедание золотника датчика АБД. Осуществляют демонтаж узла и промывают механизм в бензине.

Кроме перечисленных выше неполадок, косвенными факторами, влияющими на работу системы блокировки является техническое состояние механической части усилителя руля трактора, а также соответствие показателя рабочего давление в его отдельной гидросистеме.

 

80, 50, 82, как переделать, задняя, схема, принцип работы, механическая

Для увеличения проходимости и снижения пробуксовки колес на тракторах используются блокираторы дифференциала и тормоза. Включение выполняется механическим способом вручную или автоматически от отдельного привода. Такую схему имеет блокировка МТЗ-80, в устройство которой входит гидравлическая система.

Устройство и принцип работы блокировки МТЗ

На минских тракторах встречается 2 привода блокировки:

• механическая;
• гидравлическая.

Механический блокиратор состоит из пары кулачковых муфт, которые расположены на внутренних концах валов привода бортовых передач. Концы валов имеют шлицевую нарезку, которая обеспечивает подвижность элементов блокировки. Первая муфта установлена жестко и зафиксирована от осевых люфтов винтом. Вторая муфта имеет возможность перемещения по шлицам.

Для движения используется регулируемая тяга, которая соединена с отдельной педалью, установленной в кабине оператора. Нажатие на педаль вызывает перемещение муфты. После того как кулачки подвижной муфты войдут в зацепление с кулачками неподвижного узла, произойдет соединение валов бортовых передач. Для отключения блокировки требуется отпустить педаль.

При использовании гидравлического привода на левом валу конечной передачи в трансмиссии установлена муфта фрикционного типа. Управление ведется при помощи распределительного крана. Диски муфты соединены со шлицами вала бортовой передачи и пазами на корпусе муфты. Корпусная деталь муфты жестко соединена со специальным блокирующим валом, который пропущен через отверстие в ведущей шестерне привода бортовой передачи. Другая сторона муфты соединена шлицами с крестовиной дифференциала.

Жидкость подается на раздаточный узел датчика включения блокировки через клапан сливной магистрали гидроусилителя рулевого управления. Клапан настроен на поддержание постоянного давления 0,8 МПа. Раздаточный узел представляет собой кран с ручным управлением и двумя положениями — «включено» и «выключено». В рабочих положениях рукоятка управления фиксируется стопором (шариком с пружиной).

При открытии крана жидкость подается в полость, имеющуюся внутри фрикционной муфты. Давление жидкости на диски муфты соединяет в единую цепь ведущую шестерню (соединенную шлицами с валом левой полуоси), вал блокиратора и крестовину дифференциала. Полученная цепь представляет собой единую ось, поскольку сателлиты дифференциала не имеют возможности вращения относительно шестерен привода полуосей.

Отклонение направляющих колес трактора от прямолинейного движения на 8° (на некоторых машинах на 13°) и более перемещает золотниковый клапан, расположенный в датчике включения. При открытии клапана жидкость в полости муфты получает сообщение с расходным бачком гидроусилителя. Давление снижается, и крестовина дифференциала начинает вращаться. При положении крана в позиции «выключено» полость муфты постоянно соединена с расходным бачком усилителя рулевого механизма. Дифференциал в этом случае заблокироваться не может.

С 2004 года тракторы МТЗ-80 стали оснащаться насосом-дозатором вместо гидроусилителя руля. В системе применяется общий масляный бак для гидросистемы задней навески и привода управления поворотом колес. Принцип переключения режимов блокировки не изменился, но в схеме применяется измененный датчик.

МТЗ-50

Работа блокиратора дифференциала ведущего моста на тракторах модели МТЗ-50 основана на механическом принципе. Управление осуществляется педалью, расположенной рядом с выключателем массы.

МТЗ-80

На тракторах применяется гидравлическая схема блокировки. С валов в коробке передач убрали шлицы для установки муфт механического привода. Управление датчиком может вестись тросом или педалью.

Тросовый привод оснащается рукояткой и обеспечивает 3 режима работы:

1. Система отключена. Рукоятка находится в крайнем переднем положении и удерживается фиксатором.
2. Автоматический режим работы при повороте колес на угол 8°. Рукоятка фиксируется в промежуточном положении.
3. Принудительное включение, независимо от угла поворота передних колес. Режим включается вытягиванием рукоятки до упора и удерживанием ее в этом положении. При отпускании рукоятки система автоматически отключится.

Управление педалью обеспечивает 3 режима. Принудительное включение осуществляется нажатием на педаль до упора и удержанием. После снятия ноги с педали происходит отключение блокировки.

МТЗ-82

Трактор МТЗ-82 представляет собой вариант машины модели 80 с приводом на все колеса. Передний мост оснащается дифференциалом самоблокирующегося типа. Включение происходит в автоматическом режиме при появлении пробуксовки любого из колес.

Схема блокиратора заднего моста и способы управления не отличаются от узлов, применяемых на МТЗ-80.

Муфта блокирования

Муфта блокирования находится с левой стороны тормозной системы трактора. Основной функцией этого устройства является блокировка механического дифференциала. На рисунке представлена схема муфты.

1 — корпус муфты;
2 — штуцер для нагнетания;
3 — диафрагма муфты;
4 — малый отжимной диск;
5 — закрепительная деталь;
6 — отжимной диск на пружине;
7 — металлический диск уплотнителя;
8 — защитная крышка;
9 — ведомый диск №1;
10 — ведомый диск №2;
14 — вал для осуществления блокировки.

Включение муфты 821 осуществляется путем подачи масла под давлением на участок между ее корпусом и блокирующей диафрагмой. Этот процесс начинается с точки включения ГОРУ.

Датчик автоматической блокировки

Датчик автоматической блокировки встраивается во внутренний корпус ГУРа и соединяется с механической и гидравлической его частями. На рисунке показан датчик блокировки.

Управление датчиком осуществляется с помощью специальной рукояти, которая связана с основным механизмом специальным тросом с пружиной для возврата в исходное положение.

Датчик имеет 3 вида положения:

• выключено;
• автоматическая блокировка;
• принудительная блокировка.

Как переделать блокировку дифференциала МТЗ на механическую

Для того, чтобы правильно переделать блокировку для работы на механическом основании на МТЗ80, необходимо убрать датчик. который закреплен на ГУРе. При это следует заглушить для начала посадочное место. Далее осуществляется снятие блокировочной муфты с трактора. Осуществляется переделка вала блокировки. Ее можно сделать своими руками.

Как изготовить деталь для переделки:

• можно использовать стандартный вал блокировки;
• можно применить вал для регулировки ручника с правой стороны.

Вал для регулировки ручника с правый страны является более простым в переделке. Здесь необходимо срезать только одну сторону шлицевой части на детали. Далее необходимо сделать ее зачетку строго в нужном диаметре, обычно он составляет 33 мм. Обычно заточку принято осуществлять на токарном оборудовании. На валу можно не затачивать одну из крайних частей.

Если применять стандартный вал блокировки, то следует осуществить обрезку наружной части диска. На нее следует наварить соответствующую шлицевую деталь.

Самодельная блокировка МТЗ

Ряд владельцев оснащает трактора МТЗ самодельными механическими блокирующими устройствами.

Изготовление и сборка механики узла состоит из нескольких этапов:

1. Проточить поверхность вала конечной передачи.
2. Выточить втулку в форме катушки для ниток со шлицами внутри. Втулка должна свободно ходить по шлицам вала.
3. Разместить на крышке бортовой передачи основание для рычага для управления втулкой. Внутри крышки расположена вилка, которая контактирует с внутренними торцевыми поверхностями втулки. На вилке установлено 2 подшипника, которые непосредственно перемещают втулку.
4. Вывести рукоятку управления в кабину и оснастить ее фиксаторами положения. При перемещении рукоятки происходит смещение втулки и включение муфты блокировки. Блокировка включается по желанию оператора и не зависит от угла поворота передних колес.

Полезные советы

Система гидравлической блокировки используется при полевых работах и движении по заснеженным дорогам. Рекомендуется применение блокиратора при вспашке почвы на склонах, поскольку система обеспечивает сохранение прямолинейной траектории движения.

При движении по дорогам с твердым покрытием блокирование дифференциала вызывает повышенный износ покрышек, поэтому устройство следует отключать.

Использование заблокированного дифференциала на скользкой дороге допускается на скорости не более 10 км/ч (из-за опасности заносов машины).

Основные поломки и ремонт

Главные неисправности:

1. Заклинивание золотникового клапана блокировки. Для ремонта требуется снятие датчика подключения и промывка его в дизельном топливе. При повторяющихся проблемах производится замена датчика.
2. Падение давления в магистралях привода блокировки. Причиной может быть деформация пружины клапана или его заедание. Клапан имеет разборную конструкцию и может быть отрегулирован на стенде. Второй причиной является течь жидкости через внутренние трещины или поврежденные прокладки в датчике подключения. Датчик подлежит замене.
3. Проскальзывание муфты наблюдается при износе накладок или их замасливании. Требуется разборка узла и осмотр дисков. Замасленные узлы промываются обезжиривающим составом, изношенные — подлежат замене. При обнаружении следов масла требуется ликвидировать щели, через которые подтекает рабочая жидкость.
4. Неполное включение муфты механического привода. Требуется отрегулировать длину тяги и убрать люфты в соединениях. Возможно попадание посторонних предметов под педаль привода, их необходимо удалить.

При проведении регулярных технических осмотров приводы блокировки работают надежно, не доставляя проблем владельцу трактора МТЗ.

Почему не работает блокировка

Блокировка может не работать по целому ряду причин.

Износ муфтовой диафрагмы. Для того, чтобы исправить эту поломку, необходимо разобрать устройство и заменить износившуюся деталь на новую.
Неисправность привода управления может быть связана с обрывом троса или стачиванием дисков. В этом случае необходимо провести диагностику оборудования и заменить все нерабочие детали.

Заедание датчика ГУР. Необходимо отрегулировать крепления всех деталей устройства.

Кроме того, отрицательное воздействие на работу блокировки может оказывать неисправность в работе усилителя руля и гидросистемы.

Как включить блокировку на МТЗ

В большинстве случаев блокировку на МТЗ можно включить только вручную. Стоит иметь ввиду, что при включенном блокировки высока возможность заноса трактора. Поэтому включать блокировку можно только при скорости меньше 10 километров в час.

Необходимо закрепить две муфты, одна из которых будет находиться в статичном положении, а вторая в динамичном и закреплена на шлицы. направление этой муфты определяет тяга, регулировка которой осуществляется с помощью педали, которая расположена в кабине. Когда происходит нажатие на педаль, динамичная муфта смещается и соединяется со статичной муфтой. Таким образом мосты валов объединяются. Если отпустить педаль, то блокировка отключится. Колонка находится в постоянном движении с помощью тросиков. Более подробно о включении блокировки можно посмотреть на видео ниже.

А вы переделывали на своем МТЗ блокировку дифференциала?

Блокировка дифференциала заднего моста

Рубрика — Задний мост

Система блокировки дифференциала состоит из муфты блокировки, датчика блокировки, редукционного клапана, маслопроводов и дистанционного управления блокировкой из кабины.

Муфта блокировки 1 расположена в кожухе 33 (см. рисунок в статье «Задний мост тракторов МТЗ 80 и МТЗ 82»), который через стакан подшипников 37 и крышку стакана 35 крепится с левой стороны к корпусу заднего моста. Датчик блокировки и редукционный клапан установлены в корпусе гидроусилителя.

Схема гидроусилителя рулевого управления и блокировка дифференциала

1. муфта блокировки
2. щуп контрольный
3. маховичок крана управления
4. золотник
5. корпус
6. шток
7. поршень
8. цилиндр
9. маслопровод клапана блокировки
10. редукционный клапан
11. крышка корпуса
12. сферическая гайка
13. распределитель
14. клапанная крышка
15. сливной фильтр
16. масляный бак
17. масляный насос ГУР
18. пружина бустеров
19. предохранительный клапан
20. бустер
21. регулировочная втулка
22. червяк
23. сектор
24. поворотный вал
25. сошка
26. рейка
27. упор рейки
28. маслопровод датчика блокировки

Управление блокировкой производится рукояткой 6, расположенной в кабине и соединенной тросом 3 с краном 1 датчика блокировки. Рукоятка и кран имеют три положения.

Схема управления блокировкой дифференциала из кабины

1. кран
2. кронштейн
3. трос управления
4. муфта
5. кронштейн
6. рукоятка

I положение (основное) — «блокирование дифференциала выключено» (рукоятка находится в крайнем переднем положении по ходу трактора, риска крана совпадает с риской «ВЫКЛ» на крышке датчика).

II положение — «блокирование дифференциала автоматическое» (рукоятка выдвинута назад в среднее положение и зафиксирована поворотом ее на 90° по часовой стрелке, риска крана совпадает с риской «ВКЛ» на крышке датчика). Масло под давлением 7-10 кгс/см², поддерживаемым редукционным клапаном 10, направляется в диафрагменную полость «А» муфты блокировки и дифференциал блокируется. При повороте направляющих колес трактора на угол более 13° от прямолинейного движения рейка 26 перемещается так, что золотник 4 выходит из паза рейки, полость «А» муфты блокировки сообщается со сливом и дифференциал разблокируется. Автоматическое блокирование дифференциала используйте при выполнении всех видов полевых работ, а также при выполнении транспортных работ на грунтовых дорогах в условиях недостаточного сцепления ведущих колес с поверхностью дороги.

При выполнении транспортных работ на дорогах с твердым покрытием в условиях хорошего сцепления автоматическую блокировку дифференциала выключайте для исключения повышенного износа шин.

При движении трактора по скользким дорогам включение автоблокировки по условиям безопасности не допускается на скорости, превышающей 10 км/ч.

III положение — «блокирование дифференциала принудительное, независимо от положения направляющих колес трактора» (рукоятка выдвинута в крайнее заднее нефиксируемое положение, кран повернут против часовой стрелки до упора). Если рукоятку отпустить, она и кран под действием пружины возвратятся в положение I и дифференциал разблокируется.

Принудительное блокирование дифференциала используйте только кратковременно для преодоления возникших дорожных препятствий и для обеспечения требуемой маневренности при выполнении полевых и транспортных работ.

Теги: дифференциал

Похожие материалы:

Механизм блокировки дифференциала заднего моста МТЗ-80/82

_______________________________________________________________________________________________

Механизм блокировки дифференциала заднего моста МТЗ-80/82

Детали механизма блокировки дифференциала заднего моста МТЗ-82/80

70-2409035 Кожух

70-2409060 Корпус со штифтом в сборе

70-2409010-Б Муфта блокировочная в сборе

70-2409050-Б Переходник в сборе

1 — 70-2409015-А Корпус муфты

2 — Штифт 5 Пр 2ах25 ГОСТ 3128-70

3 — 50-1702148-А Пружина фиксатора

4 — 50-3502040-А Диск

5 — 70-2409016 Диск промежуточный

6 — 70-2409028 Диск отжимной

7 — 70-2409020 Вал блокировочный

8 — 70-2409018 Диск нажимной

9 — 70-2409029 Прокладка

10 — 70-2409021-А Диафрагма

11 — 70-2409030-Б Крышка диафрагмы

12 — Шайба 8Т65Г 06 ОСТ 37.001-115-74

13 — Болт М8-6gх36.88.35.019 ГОСТ 7796-70

14 — 70-2409035-А Кожух

15 — Шайба 12ОТ 65Г 06 ОСТ 37.001-115-74

16 — Болт М12-6gх200.88.35.019 ГОСТ 7795-70

17 — 70-2409026-Б Переходник

18 — 70-2409037 Штуцер

19 — Кольцо 020-025-30-1-4 ГОСТ 9833-73

20 — 54-06-448-А Пружина

21 — 70-2409027 Втулка

22 — 70-2409033-Б Кольцо

23 — Штифт 8Пр 2ах36 ГОСТ 3128-70

24 — 82Р-2409036 Уплотнитель

25 — Кольцо 2В40-1 ГОСТ 13940-68

70-2409035, 70-2409060, 70-2409010-Б, 70-2409050-Б, 70-2409015-А, 50-1702148-А, 50-3502040-А, 70-2409016, 70-2409028, 70-2409020, 70-2409018, 70-2409029, 70-2409021-А, 70-2409030-Б, 70-2409035-А, 70-2409026-Б, 70-2409037, 54-06-448-А, 70-2409027, 70-2409033-Б, 82Р-2409036

Автоматическая блокировка дифференциала (АБД) заднего моста трактора МТЗ-80, МТЗ-82 состоит из исполнительного механизма, выполненного в виде фрикционной муфты, установленной на валу левой ведущей шестерни конечной передачи, и механизма управления, куда входит датчик с краном управления и редукционным клапаном, которые расположены в гидроусилителе рулевого управления.

Гидросистема усилителя связана с муфтой блокировки маслопроводами. Управление краном датчика блокировки, который имеет три позиции, осуществляется из кабины.

Ведущий и ведомый диски муфты блокировки дифференциала заднего моста трактора МТЗ-80, МТЗ-82 соответственно соединены с шлицами наружного конца левой ведущей шестерни конечной передачи и пазами корпуса муфты блокировки.

С корпусом муфты жестко связан блокировочный вал, который проходит через внутреннее отверстие ведущей шестерни и шлицевым концом соединен с крестовиной дифференциала.

При подаче рабочей жидкости (масла) под давлением от гидроусилителя рулевого управления в полость между крышкой и диафрагмой усилие через нажимной диск передается на диски муфты.

Сжатые диски за счет сил трения объединяют левую ведущую шестерню, связанную с ней шлицами левую полуосевую шестерню дифференциала, блокировочный вал и крестовину. В результате этого дифференциал блокируется, то есть уподобляется сплошной оси, так как сателлиты не могут проворачиваться относительно полуосевых шестерен.

Рукоятки управления АБД заднего моста трактора МТЗ-80, МТЗ-82 в кабине и кран датчика на гидроусилителе рулевого управления имеют три положения: первое положение — АБД выключено, второе — АБД включено, третье — принудительная блокировка дифференциала.

При выключенной АБД заднего моста трактора МТЗ-80, МТЗ-82 масло к диафрагме не подается, диски муфты не сжаты и разблокированный дифференциал работает, как обычный.

При втором положении обеспечивается автоматическое включение и отключение блокировки в зависимости от положения передних управляемых колес: при повороте колес на угол более 13° от прямолинейного движения АБД отключается, при меньшем угле поворота, а следовательно, и при прямолинейном движении — включается.

АБД заднего моста трактора МТЗ-80, МТЗ-82 целесообразно использовать на полевых работах. Особенно эффективна АБД на пахоте и при работе на склонах.

На этих работах АБД не только снижает буксование трактора, но и способствует поддержанию прямолинейного движения. В хороших дорожных условиях АБД надо обязательно отключать для предотвращения износа шин.

На скользких дорогах нужно работать с включенной АБД, но только на скорости не более 10 км/ч (при большой скорости АБД может вызвать опасные заносы трактора). Принудительное блокирование применяется только кратковременно для преодоления очевидных дорожных препятствий, когда по условиям движения угол поворота управляемых колес может превышать 13°.

_______________________________________________________________________________________________

_______________________________________________________________________________________________

_______________________________________________________________________________________________

_______________________________________________________________________________________________

_______________________________________________________________________________________________

Рулевая колонка и блокировка дифференциала МТЗ-80, 82

РЕМОНТ ГРУЗОВЫХ АВТОМОБИЛЕЙ И СПЕЦТЕХНИКИ
Запасные части, техническое обслуживание и регулировки

______________________________________________________________________________________________

Привод механизма поворота трактора передает усилие от рулевого колеса к насосу-дозатору рулевого управления. Труба 1 (рис. 1) рулевой колонки трактора МТЗ-82, 80 приварена к вилке 2, шарнирно соединенной с кронштейном 4 винтами 3.

Рулевое колесо 5 установлено на шлицах полого вала 8, внутри которого проходит винт 9, соединенный с маховичком 6.

Рис. 1. Рулевая колонка МТЗ-82, 80

1 — труба рулевой колонки; 2 — вилка; 3 — винт; 4 — кронштейн; 5 — рулевое колесо; 6 — маховичок; 7 — промежуточный вал; 8 — вал; 9 — винт маховичка; 10, 19 — гайки; 11 — штифт; 12 — пружина сектора; 13 — сектор; 14 — фиксатор; 15 — насос-дозатор; 16 — тяга фиксатора; 17 -втулка; 18 — амортизатор; 20 — контргайка; 21 — сдвоенный карданный шарнир

В конструкции рулевой колонки МТЗ-80, 82 предусмотрено как регулирование положения рулевого колеса в осевом направлении так и угла наклона рулевого колеса к горизонту с фиксацией в четырех положениях. От осевых перемещений вал 7 зафиксирован и законтрен гайками 19 и 20.

Затяжка гайки 19 должна быть такой, чтобы исключался свободный ход вала, но не затруднялось его вращение.

Привод блокировки дифференциала заднего моста МТЗ-80, 82

Гидравлический привод блокировки дифференциала заднего моста трактора МТЗ-80, 82 также входит в систему гидрообъемного рулевого управления.

Привод состоит из следующих устройств: распределителя, установленного на кронштейне под щитком приборов и управляемого рукояткой из кабины; клапана блокировки, расположенного в крышке исполнительного механизма гидрообъемного рулевого управления, гидроподжимной муфты (ГПМ) блокировки дифференциала заднего моста.

Рис. 2. Распределитель блокировки дифференциала заднего моста МТЗ-82, 80

1 — рычаг; 2 — золотник; 3 — корпус; 4 — пружина; 5 — крышка; 6 — редукционный клапан; 7 — предохранительный клапан; А — сливная магистраль; Б — магистраль клапана блокировки; Г — полость, соединенная с ГПМ блокировки: В и Д — подводящие каналы

Распределитель блокировки дифференциала заднего моста соединен маслопроводами с нагнетательной магистралью насоса гидрообъемного рулевого управления, баком гидросистемы трактора и ГПМ блокировки дифференциала.

В корпусе 3 (рис. 2) распределителя установлен золотник, прижимаемый пружиной 4 к рычагу 1.

В прикрепленной к корпусу 3 крышке 5 размещен редукционный клапан. Шарик 7, поджатый пружиной, представляет собой предохранительный клапан полости Г.

На торце рычага 1 выполнены выемки для фиксации рычага в среднем и одном из повернутых положений. Редукционный клапан 6 ограничивает давление в системе блокировки дифференциала тракторов МТЗ-80, МТЗ-82 до 0,98 ±0,19 МПа.

В среднем положении рукоятки управления и связанного с ней рычага 1 золотник 2 занимает положение, при котором полость Г не соединена с подводящими каналами редукционного клапана 6, а сообщена со сливной магистралью А.

Указанное положение рукоятки управления соответствует положению »Блокировка дифференциала выключена».

При перемещении рукоятки управления назад (по ходу трактора) рычаг 1 займет положение, фиксируемое шариком золотника 2, который находится при этом против крайней выемки рычага, и золотник 2 сместится вверх (примерно на 2 мм).

При этом полость Г сообщается подводящими каналами В и Д с редукционным клапаном и маги­стралью Б клапана блокировки и уже не связана со сливной магистралью А.

Это положение рукоятки соответствует позиции «Блокировка дифференциала автоматическая».

В этом положении дифференциал трактора в зависимости от угла поворота направляющих колес блокируется или разблокируется клапаном блокировки в зависимости от угла поворота направляющих колес, который установлен в крышке рулевого механизма.

При повороте сошки на угол до 10-12° от среднего положения клапан удерживается в верхнем положении, при котором подводящая (от распределителя) магистраль разобщена со сливной.

ГПМ блокировки находится под давлением масла, поступающего от редукционного клапана, и дифференциал блокируется.

При повороте сошки на угол, превышающий 10° от среднего положения, клапан скользя по профилированной поверхности штока, опускается вниз, сообщая соединенную с распределителем магистраль через полость Г с полостью механизма поворота, т е. сливной, так как она сообщена магистралью с баком гидросистемы.

При этом давление в рабочей полости ГПМ блокировки падает до 0,049 МПа и меньше. Масло к ГПМ подводится от редукционного клапана через дроссельное отверстие диаметром 1 мм.

При перемещении рукоятки управления вперед (по ходу трактора) золотник 2 перемещается вниз от среднего положения, сообщая полость Г с подводящими каналами В и Д от редукционного клапана и отъединяя ее от сливной магистрали и магистрали клапана блокировки.

Указанное положение рукоятки управления соответствует позиции «Блокировка дифференциала принудительная», когда дифференциал заднего моста МТЗ-80, МТЗ-82 блокируется независимо от угла поворота рулевой сошки.

Данное положение рукоятки не фиксируется, поэтому после отпускания рукоятка воз­вращается пружиной в среднее положение, соответствующее позиции «Блокировка дифференциала выключена».

 

______________________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________________________

Другая спецтехника

МТЗ-80

______________________________________________________________________________________

ЯМЗ-236

ЯМЗ-238

Т-130

Т-170

КРАЗ

Блокировка МТЗ 80

Дифференциал — важная деталь трансмиссии, обеспечивающая передачу крутящего момента ведущим колесам при движении прямо. Заблокированный дифференциал увеличивает проходимость трактора и снижает пробуксовку колес. Это особенно важно при движении по пашне или заснеженным дорогам. Блокировка МТЗ 80 включается вручную. При этом повышается опасность заноса, поэтому устройство используется только на скорости меньше 10 км/ч. Кроме того, не стоит включать его при движении по дорогам с твердым (асфальтовым или бетонным) покрытием, так как это приводит к повышенному износу покрышек.

Устройство механизма

Трактора Минского завода оснащаются механическим или гидравлическим приводом блокировки. Гидравлический механизм блокировки дифференциала МТЗ 80 более эффективен и легок в управлении, но несколько менее надежен. Именно поэтому покупателям подержанных тракторов часто достаются экземпляры, вообще не оснащенные этим механизмом, и встает вопрос, как сделать блокировку на МТЗ 80, чтобы спокойно использовать технику для вспашки и уборки снега. При некотором опыте устройство можно собрать и установить самостоятельно. На старых тракторах есть специальная шлицевая нарезка под этот узел.

Блокировка дифференциала трактора МТЗ

Принцип работы

В основе механического блокиратора — две кулачковых муфты. Они расположены на внутренних концах валов привода бортовых передач. Первая муфта крепится неподвижно, вторая двигается по шлицам. Направляет ее тяга, от которой в кабину выведена отдельная педаль. При нажатии на педаль муфта перемещается, и ее кулачки входят в зацепление с кулачками неподвижного узла, в результате чего соединяются валы бортовых передач. При отпускании педали блокировка отключается.

В основе гидравлического привода — одна муфта фрикционного типа, установленная на левом валу конечной передачи в трансмиссии. Диски муфты соединены со шлицами вала бортовой передачи и специальной нарезкой на корпусе муфты, а корпус зафиксирован между блокирующим валом и крестовиной дифференциала.

Питание жидкостью происходит через гидроусилитель руля. Управление обеспечивает распределительный кран с датчиком. Он же поддерживает в системе постоянное давление (0,8 МПа). При открытии крана жидкость подается в полость муфты, давит на диски и соединяет ведущую шестерню, вал блокиратора и крестовину дифференциала. Когда давление снижается, крестовина дифференциала начинает вращаться. При выключенном кране муфта постоянно соединена с расходным бачком усилителя рулевого механизма, и заблокировать дифференциал невозможно.

Гидравлический привод стали устанавливать на минские трактора в конце 1980х годов, когда это было инновационным решением. К сожалению, владельцы тракторов быстро столкнулись с негативной стороной новинки: жидкость подтекала, датчик работал неправильно. В результате механизмы стали снимать или заменять более простыми и надежными механическими. Новые модели (выпущенные после 2014 года) оснащаются отдельным насосом-дозатором и новым датчиком.

Самодельная блокировка

Переделка блокировки МТЗ 80 на механику своими руками — достаточно простой, но трудоемкий процесс. Но он окупается — простая и надежная конструкция выручит в условиях дефицита запчастей (кран для гидромеханизма не везде легко достать) или в случаях, если блокиратор отсутствует.

Механизм блокировки на схеме

Следует сказать, что если трактор используется исключительно на твердых грунтах, можно свободно обойтись без блокиратора. Но если водитель часто работает на вспаханных полях, вязком песке, глубоком снегу или на обледеневших дорогах, этот механизм поможет сэкономить массу сил и времени, а заодно защитить детали и узлы от излишних нагрузок.

Необходимые материалы

Для работы необходимо:

1. Муфта. Ее удобно сделать из шестерни задней передачи или другой, подходящей по размеру.
2. Вал со шлицами
3. Металлическая заглушка. Ставится на герметик на место датчика гидропривода, при его наличии.

Порядок сборки

Сборка проходит в следующем порядке:

1. Проточить поверхность вала конечной передачи.
2. Выточить муфту со шлицами внутри. Она должна свободно перемещаться по шлицам вала.
3. Установить на корпусе бортовой передачи крепление рычага управления муфтой, вывести рычаг в кабину и установить фиксаторы.

Перед началом работы рекомендуется посмотреть видео ролик. Принцип работы устройства очень прост, и поняв его, можно будет изготовить блокиратор достаточно быстро.

Заключение

Блокировка заднего моста нужна при движении по ненадежному грунту. Она уменьшает риск пробуксовки и обеспечивает сцепление с грунтом. Механический механизм блокировки прост и надежен, ломаться там практически нечему, поэтому многие владельцы тракторов выбирают именно его. Важное достоинство самодельного блокиратора состоит в том, что его можно изготовить из подручных материалов: старых валов и шестерней, которые у многих без дела лежат в гаражах. Это заметно снижает расходы и силы на поиск нужных деталей. Если с деталями или их сборкой есть проблемы, всегда можно найти готовый узел в продаже.

Ремонт МТЗ. Задний мост. | Помощник слесаря

УСТРАНЕНИЕ НЕИСПРАВНОСТЕЙ МЕХАНИЗМА АВТОМАТИЧЕСКОЙ БЛОКИРОВКИ ДИФФЕРЕНЦИАЛА (АБД)

При заедании крана или золотника датчика блокировки дифференциала, понижении давления масла в маслопроводе АБД, плохой работе фрикционной муфты АБД снимите с трактора датчик и механизм АБД, устраните неисправности, заменив детали, непригодные к дальнейшей эксплуатации.

Рис. 1. Муфта АБД. 1 — маслопровод; 2 — штуцер муфты; 3 — болт крепления муфты АБД и тормоза; 4 — крышка; 5— тормоз

Рис. 2. Снятие муфты АБД

 Поднимите капот и снимите датчик АБД. Промойте датчик в чистом дизельном топливе, при необходимости замените датчик, вверните его снова в гидроусилитель рулевого управления и опустите капот.

Рис. 3. Муфта АБД. 1 – крышка диафрагмы, 2 – диафрагма, 3 – прокладка, 4– нажимной диск, 5 – блокировочный вал,6 – отжимной диск, 7 – соединительный диск с накладками в сборе, 8 – промежуточный диск, 9 – корпус со штифтами в сборе, 10 – пружины фиксатора, А – болты

 Разборка. Приподнимите трактор домкратом с левой стороны и снимите колесо. Отъедините маслопровод 1 (рис. 1) от штуцера 2, отъедините болты 3 и снимите крышку 4 и муфту АБД в сборе (рис. 2). Установите муфту АБД на верстак, отверните болты А (рис. 3), снимите поочередно детали в последовательности позиций, указанных на рисунке. Выньте из корпуса блокировочной муфты диски и пружины. Проверьте техническое состояние блокировочного вала и крышки диафрагмы в соответствии с данными табл. 1. При ослабленной посадке штифтов корпуса блокировочной муфты выбейте штифты и замените их. Проверьте и при необходимости замените уплотнительные кольца переходника. Замерьте толщину соединительных дисков с накладками в сборе. Она должна быть не менее 11,8 мм. При большом износе снимите накладки и замените их новыми или же замените диск в сборе с накладками. При приклепывании накладок головки заклепок должны утопать от поверхности не менее чем на 0,5 мм. Поверхность накладок должна быть ровной, допускается неплоскостность до 0,3 мм. Сборка и установка. Соберите муфту АБД (см. рис. 3), устанавливая снятые детали в последовательности, обратной разборке. При этом диски муфты блокировки должны свободно проворачиваться на валу; прокладка диафрагмы должна быть смазана с двух сторон лаком «Герметик». Установите собранную муфту на трактор и закрепите, при этом помните, что диски АБД должны быть сцентрированы; провисший диск поправьте отверткой через отверстие в корпусе, как показано на рис. 5.

Рис. 5. Установка муфты АБД в сборе на трансмиссию

УСТРАНЕНИЕ НЕИСПРАВНОСТЕЙ ТОРМОЗОВ

Если работоспособность тормозов нельзя восстановить регулировкой, снимите тормоза и устраните неисправности, заменив детали, не пригодные к дальнейшей эксплуатации. Снятие и разборка. Снимите колеса. Вывер-ните тягу тормоза. Снимите муфту АБД (см. рис. 2) и левый тормоз, вывернув предварительно регулировочный болт 4 (рис. 6). Отъедините трубопроводы тормозного крана пневматических тормозов (с правой стороны трансмиссии). Расшплинтуйте и снимите тягу с тормозного крана, снимите крючок и пружину. Снимите с кожуха тормоза кронштейн в сборе с тормозным краном. Выверните тягу тормоза. Отъедините и снимите правый тормоз в сборе. Снимите с кожуха 4 ( рис. 7) чехол 1 выньте диски: соединительный 2 в сборе с накладками, два нажимных 3 и другой соединительный 2 в сборе с накладками. Проверьте техническое состояние соединительных дисков в соответствии с данными таблицы 2. Замасленные диски промойте в бензине и просушите. Проверьте, нет ли течи масла через уплотнения (резиновые манжеты) ведущей шестерни конечной передачи, при обнаружении течи выпрессуйте крышку стакана, отвернув болты крепления, выньте из нее уплотнения и замените. Проверьте толщину дисков (см. рис. 4), толщина которых должна быть 11,8 – 12 мм. При недопустимом износе накладок дисков замените их новыми или же замените диски в сборе с накладками.

Рис. 4. Соединительный диск с накладками в сборе

 В случае приклепки накладок, головки заклепок должны утопать в накладках не менее чем на 0,5 мм. Накладки должны плотно прилегать к диску всей поверхностью, допускается не плотность прилегания в отдельных точках не более 0,3 мм. Сборка и установка. Соберите тормоза (см. рис. 7), выполнив операции в последовательности, обратной разборке. При этом нажимные диски в сборе должны быть установлены в кожух так, чтобы головка пальца была направлена в сторону прилегания кожуха тормоза к корпусу заднего моста, диски должны проворачиваться до упора в выступы. Суммарный зазор между дисками и кожухом должен быть не более 0,4 мм. При полностью сжатых нажимных дисках соединительные диски должны свободно проворачиваться, резиновый чехол должен плотно прилегать по всей поверхности прилива кожуха тормоза. Установите отремонтированные тормоза, выполнив операции в последовательности, обратной разборке. Диски тормозов должны свободно, без заеданий перемещаться по шлицам ведущих шестерен. Педали управления и рычаги тормозов должны проворачиваться плавно, без заеданий. Педали тормозов должны свободно возвращаться в первоначальное, положение при прекращении воздействия на них усилия.

Рис. 6. Левый тормоз. 1 – тормоз; 2 – валик педалей; 3 – левый рычаг тормоза; 4– регулировочный болт; 5 – болт

Рис. 7. Тормоз. 1 – чехол; 2 – соединительный диск в сборе с накладками, 3 – нажимной диск в сборе; 4 – кожух тормоза

Подушки педалей тормозов должны находиться в одной плоскости с допустимым отклонением 3 – 5 мм. Педаль правого тормоза должна удерживаться защелкой горного тормоза (при наличии такового) в положении торможения неограниченное время. При усилии 12 – 13 кгс м полный ход педалей 70 – 90 мм. После ремонта проверьте работоспособность тормозов.

  Табл 1                       Табл 2

% PDF-1.5 % 24 0 объект > / Rect [22,5 649,25 176,25 662,75] / A> >> эндобдж 25 0 объект > / Rect [22,5 635 324 648,5] / A> >> эндобдж 26 0 объект > / Rect [22,5 620,75 204,75 634,25] / A> >> эндобдж 23 0 объект > / Rect [22,5 663,5 325,5 677] / A> >> эндобдж 20 0 объект > / Rect [22,5 706,25 446,25 719,75] / A> >> эндобдж 19 0 объект > / Rect [22,5 720,5 187,5 734] / A> >> эндобдж 22 0 объект > / Rect [22,5 677,75 213,75 691.25] / A> >> эндобдж 21 0 объект > / Rect [22,5 692 392,25 705,5] / A> >> эндобдж 27 0 объект > / Rect [22,5 606,5 321 620] / A> >> эндобдж 33 0 объект > / Rect [22,5 521 241,5 534,5] / A> >> эндобдж 34 0 объект > / Rect [22,5 506,75 152,25 520,25] / A> >> эндобдж 35 0 объект > / Rect [22,5 492,5 201 506] / A> >> эндобдж 32 0 объект > / Rect [22,5 535,25 157,5 548,75] / A> >> эндобдж 29 0 объект > / Rect [22,5 578 123,75 591,5] / A> >> эндобдж 28 0 объект > / Rect [22.5 592,25 241,5 605,75] / A> >> эндобдж 31 0 объект > / Rect [22,5 549,5 195,75 563] / A> >> эндобдж 30 0 объект > / Rect [22,5 563,75 192 577,25] / A> >> эндобдж 18 0 объект > / Rect [22,5 734,75 150 748,25] / A> >> эндобдж 7 0 объект > эндобдж 8 0 объект > эндобдж 9 0 объект > / Rect [72,75 640,25 522,75 819,5] / A> >> эндобдж 4 0 obj > / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] >> / Аннотации [9 0 R 10 0 R] / Содержание [5 0 R 40 0 ​​R] >> эндобдж 1 0 объект > эндобдж 2 0 obj >> Мтз80 Беларусь Мануал) / Название (Online-P.d.f >>> Mtz80 Беларусь Мануал) / ModDate (D: 20210609224802 + 02’00 ‘) >> эндобдж 3 0 obj > эндобдж 10 0 obj > / Rect [168 536,75 427,5 557] / A> >> эндобдж 14 0 объект > эндобдж 15 0 объект > эндобдж 16 0 объект > / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] >> / Содержание 17 0 руб. / Аннотации [18 0 R 19 0 R 20 0 R 21 0 R 22 0 R 23 0 R 24 0 R 25 0 R 26 0 R 27 0 R 28 0 R 29 0 R 30 0 R 31 0 R 32 0 R 33 0 R 34 0 R 35 0 R] >> эндобдж 13 0 объект > эндобдж 11 0 объект > / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] >> / Содержание 12 0 руб. >> эндобдж 36 0 объект > / DW 250 / Вт [3 [250] 179 [443] 180 [443] 135 [350]] / FontDescriptor 14 0 R >> эндобдж 5 0 obj > поток xU @ y-Iλ ܥ PH9` IhQ ٙ] а./ + 38 $ 5G = dhpE5 핒 n.Y> $ wsTA + Ǐ-r’6 конечный поток эндобдж 6 0 obj > поток

блокировка МКП-1 с режимом МТЗ

Onco Targets Ther. 2016; 9: 2535–2545.

Майкл Э. Салац

¹ Кафедра внутренней медицины, Канзасский университет, Канзас-Сити, Канзас, США

² Кафедра нейрохирургии, Канзасский университет, Канзас-Сити, Канзас, США

Ричард Э. Каст

³ Исследовательский центр IIAIGC, Берлингтон, VT, США

Наджмалдин Саки

⁴ Институт медицинских исследований, Научно-исследовательский центр талассемии и гемоглобинопатии, Ахваз Джундишапур, Университет медицинских наук, Ахваз, Иран

Ансгар Брюнинг 2 5

Лаборатория молекулярной биологии, Университетская клиника Мюнхена, Мюнхен, Германия

Георг Карпель-Масслер

⁶ Отделение нейрохирургии, Ульмский университет, Ульм, Германия

Марк-Эрик Халач

⁶ Отделение нейрохирургии, Ульмский университет, Ульм, Германия

¹ Кафедра внутренней медицины, Канзасский университет, Канзас-Сити, Канзас, США

² Отделение нейрохирургии, Канзасский университет, Канзас-Сити, Канзас, США

³ Исследовательский центр IIAIGC, Берлингтон, VT, США

⁴ Научно-исследовательский институт здравоохранения, Исследовательский центр талассемии и гемоглобинопатии, Ахваз Джундишапур Университет медицинских наук, Ахваз, Иран

⁵ Лаборатория молекулярной биологии, Университетская клиника Мюнхена, Мюнхен, Германия

⁶ Отделение нейрохирургии, Ульмский университет, Ульм, Германия

Переписка: Майкл Э. Салац, Университет Канзасского онкологического центра — Оверленд-Парк, 12200 West 110th Street, Overland Park, KS 66210, США, Email ude.cmuk @ zcalasm Авторские права © 2016 Salacz et al. Эта работа опубликована и лицензирована Dove Medical Press Limited. Полные условия этой лицензии доступны по адресу https://www.dovepress.com/terms.php и включают лицензию Creative Commons Attribution — Non Commercial (unported, v3.0) License ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/). Получая доступ к работе, вы тем самым принимаете Условия. Некоммерческое использование работы разрешено без какого-либо дополнительного разрешения Dove Medical Press Limited при условии надлежащей атрибуции работы.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Чтобы улучшить прогноз глиобластомы, мы разработали адъювантное лечение, направленное на игнорирование аспекта роста глиобластомы, вклада незлокачественных клеток моноцитарного происхождения (MLC) (моноцитов, макрофагов, микроглии, дендритных клеток), которые инфильтрировали основную опухоль. масса. Эти незлокачественные клетки способствуют росту глиобластомы и гомеостазу опухоли. MLC составляют примерно 10-30% глиобластомы по объему.После интеграции в опухолевую массу они становятся поляризованными в сторону M2-иммуносупрессивного проангиогенного фенотипа, который способствует продолжающемуся росту опухоли. Клетки глиобластомы инициируют и стимулируют этот процесс, синтезируя 13 кДа MCP-1, который привлекает циркулирующие моноциты в опухоль. Проникающие моноциты после поляризации к фенотипу M2 синтезируют больше MCP-1, образуя петлю амплификации. Три нецитотоксических препарата, антибиотик — миноциклин, антигипертензивный препарат — телмисартан и бисфосфонат — золедроновая кислота, обладают дополнительными атрибутами ингибирования синтеза MCP-1 и могут быть повторно назначены, по отдельности или в комбинации, для ингибирования или реверсирования опосредованного MLC иммуносупрессия, ангиогенез и другие аспекты, способствующие усилению роста.Миноциклин, телмисартан и золедроновая кислота — схема МТЗ — имеют низкую токсичность и могут быть добавлены к стандартной лучевой терапии и темозоломиду. Переориентация старых лекарств имеет преимущества, заключающиеся в признанной безопасности и низкой стоимости лекарств. Четыре основных наблюдения подтверждают этот подход: 1) клетки злокачественной глиобластомы требуют реципрокных трофических отношений с доброкачественными макрофагами или микроглией для процветания; 2) клетки глиобластомы секретируют MCP-1, чтобы начать цикл, привлекая MLC, которые впоследствии также секретируют MCP-1, сохраняя цикл рекрутирования; 3) увеличение уровней цитокинов в среде опухоли вызывает дальнейшую иммуносупрессию и рост опухоли; и 4) режим MTZ может препятствовать процессам, управляемым MCP-1, тем самым препятствуя росту глиобластомы.

Ключевые слова: сохранение когнитивных функций, глиома высокой степени, иммуносупрессия, макрофаг, микроглия, моноцит

Введение

Перенаправление старых, уже имеющихся на рынке лекарств — не новая концепция. Благодаря технологическим достижениям, дающим нам лучшее понимание молекулярных путей в раковых клетках, появилась идея перенаправления (перенаправление, репозиционирование и т. Д.) Ранее одобренного препарата с известным профилем безопасности / токсичности для более низких затрат, риска и времени по сравнению с с разработкой новых фармацевтических препаратов. ^{1 — 4}

Наша статья представляет собой вклад в продолжающиеся усилия по разработке методов лечения глиобластомы, одного из наиболее устойчивых к лечению видов рака человека. Проблемы с лечением включают трудности с доставкой лекарств через гематоэнцефалический барьер, широкую гетерогенность клеток глиобластомы в отдельных опухолях, ^{5 — 7} и множественность важных сигнальных и метаболических путей в отдельных опухолевых клетках, т. — так называемая «проблема водовода Нила». ^{4 , 8} Одной из областей, вызывающих растущий интерес, является модификация сигнальных путей между опухолью и иммунной системой, в частности, перекрестная связь между опухолевыми клетками и иммунными клетками, находящимися в микроокружении опухоли, включая моноциты, дендритные клетки, макрофаги и микроглию. , собирательно называемые клетками моноцитарного происхождения (MLC).

На раннем этапе развития эмбриональный мозг заселяется MLC, происходящими из костного мозга, и в конечном итоге составляет ~ 10-20% взрослого мозга, проявляясь в виде микроглии.Циркулирующие моноциты, полученные из костного мозга, также могут заселять мозг взрослого человека, особенно во время патологических состояний, включая глиобластому, но также и в условиях инфекции, травмы или воспалительного заболевания, такого как рассеянный склероз, проявляясь затем в мозге в виде макрофагов или микроглии (описанных в магистерский обзор микроглии Гарри ⁹ ). Некоторые из первых микрофотографий микроглии, сделанных Клацо в 1952 году, не были превзойдены. ¹⁰ Хотя нормальная стационарная микроглия была названа «покоящейся», на самом деле она физиологически активна в нескольких гомеостатических ролях, важных для функции мозга, очищая остатки мертвых клеток, фагоцитоз, презентацию антигена, синаптическую поддержку, обрезку нейритов, восстановление и ангиогенез. и внеклеточная передача сигналов. ^{11 , 12} Микроглия находится в постоянном реципрокном гуморальном взаимодействии с соседними нейронами и астроцитами. Для понимания глиобластомы важно то, что микроглия обычно сидячая, но становится подвижной при активации.

MLC, включая микроглию, имеют состояния активации, называемые M1 или M2, но их лучше рассматривать как спектральные экстремумы. M1-фенотип связан с высокими уровнями цитокинового интерлейкина (ИЛ) -1бета, ИЛ-12, ИЛ-23, TNF-альфа, синтазы оксида азота, экспрессии CD40, MHC I и MHC II; эти клетки M1 традиционно называют провоспалительным состоянием / активированной микроглией.Напротив, клетки M2 имеют низкие уровни этих медиаторов воспаления, являются профибротическими, синтезируют трансформирующий фактор роста-бета и IL-10, имеют тенденцию подавлять воспаление и способствовать неоваскуляризации. ^{11 , 12} Что касается рака, фенотип M1 больше выполняет иммуностимулирующую / противоопухолевую роль, тогда как фенотип M2 является более противовоспалительным и опухолевым.

Критическая важность связи между опухолью и микроглией для роста опухоли была отмечена в ряде недавних публикаций. ^{12 — 17} Кроме того, это продолжающееся «взаимное поддерживающее взаимодействие» ¹⁷ способствует не только увеличению силы деления опухолевых клеток и усилению кровоснабжения, но также потенциально способствует миграционной инвазии глиобластомы в окружающий мозг. ¹⁸ Hewedi et al. Признают, что «терапия глиобластомы должна быть направлена ​​на эту ключевую CD68-позитивную [т.е. моноцитов / макрофагов] популяцию». ¹⁹ Мы предлагаем нацеливать на MCP-1, сигнальный пептид 13 кДа, синонимичный CC-хемокиновому лиганду 2, который связывается с рецепторами внешней клеточной мембраны CCR2 и / или CCR4 на MLC и способствует взаимодействию глиобластомы с микроглией.

Эта статья рассматривает и расширяет эту концепцию, заполняет детали и делает следующие простые и понятные выводы:

1. «Реактивный глиоз» ²⁰ , связанный с основной опухолевой массой глиобластомы и окружающий ее, является не эпифеноменом, а скорее ключевым элементом патологии глиобластомы.

2. Это в первую очередь злокачественная клетка глиобластомы, которая генерирует патологические сигналы, включая МСР-1, системным моноцитам / микроглии.

3. В остальном нормальные, но патологически активированные MLC важны для устойчивого роста клеток глиобластомы; эти клетки привлекаются усиленной передачей сигналов MCP-1 в опухолевой массе. MCP-1 также является важным сигналом для предпочтительной дифференциации MLC противовоспалительного / опухолевого фенотипа M2.

4. Эти инфильтрирующие опухоль и патологически функционирующие MLC вносят вклад в петлю обратной связи, включающую секрецию MCP-1, которая в дальнейшем увековечивает продукцию MCP-1 глиобластомой.

5. MCP-1 представляет собой важный механизм коммуникации опухоль-микроглия, который вносит значительный вклад в онкогенез и потенциальную инвазию и является потенциальной терапевтической мишенью.

6. Три нецитотоксических препарата, миноциклин, телмисартан и золедроновая кислота, схема MTZ, все одобрены для использования у людей в нераковых состояниях, все липофильны и обладают высокой проникающей способностью в мозг, все способны воздействовать на патологический MCP-1. секреции, и вместе обеспечит лечение, направленное на MCP-1 и, следовательно, на MLC.

Хорошо разработанная база данных исследований подтверждает способность каждого из трех препаратов режима MTZ блокировать или снижать передачу сигналов MCP-1 и, следовательно, трофические функции MLC и патологическую активацию. Кроме того, каждый из этих препаратов относительно нетоксичен для человека, имеются значительные постмаркетинговые данные, и, по-видимому, не наблюдается значительных межлекарственных взаимодействий отдельно или в комбинации. Мы предлагаем этот подход отдельно или в сочетании с другими противоопухолевыми методами лечения в качестве нового подхода к лечению глиобластомы.

Глиобластома сильно инфильтрована моноцитами крови

Глиобластома сильно инфильтрована клетками иммунной системы, и эти клетки патофизиологически активны. В своей основополагающей статье 1952 года, описывающей гистологию глиобластомы, Клацо заметил: «В большинстве изученных опухолей наблюдалась обширная микроглиальная реакция […] формы покоя наблюдались нечасто». ¹⁰ Недавно мы пришли к пониманию того, что эти популяции иммунных клеток состоят из моноцитов костного мозга, ^{21 , 22} макрофагов, происходящих из моноцитов, и микроглии, ^{19 , 23 — 29} и нейтрофилы. ^{21 , 30 — 35} По разным оценкам, эти клетки костного мозга или незлокачественная микроглия составляют 10–30% от общей массы опухоли глиобластомы, ^{12 , 23 , 26 , 36 , 37} , но есть общее мнение, что MLC составляют значительный процент от общей массы ³⁸ и MLC играют установленную роль в росте глиобластомы. ³⁹ Связанный с моноцитами компонент появляется как за счет миграции циркулирующих моноцитов / макрофагов ²⁷ , так и за счет митозов или центростремительной миграции резидентной в головном мозге микроглии ⁴⁰ и моноцитов. ³⁸

Реактивный глиоз в ткани головного мозга рядом с растущей глиобластомой ²⁰ не является случайной находкой или эпифеноменом. Реактивный глиоз — скорее неотъемлемая часть глиобластомы и решающее звено в ее росте. ²⁰ Резидентная в головном мозге микроглия инфильтрируется и интегрируется с клетками злокачественной глиобластомы ⁴¹ , как и циркулирующие MLC.

M1 по сравнению с фенотипами M2

Макрофаги можно разделить на подтипы M1 и M2, которые обладают противоположной активностью. Макрофаги M1 традиционно считаются иммуностимулирующими с потенциальной противоопухолевой активностью, тогда как M2 проявляют иммуносупрессивный фенотип с опухолевой и ангиотрофической активностью. ¹⁷ Глиобластомы человека сильно инфильтрованы MLC, экспрессирующими как маркеры M1, так и M2. ^{14 , 24} Хотя некоторые исследования показывают, что эти MLC в большей степени относятся к иммуносупрессивным M2, трофическому классу опухолей, ²⁶ другие исследования показывают, что эти тканевые макрофаги относятся к неопределенному классу, с некоторыми признаками M1 и M2. фенотипы, тогда как другие не имеют атрибутов ни одного фенотипа. ^{24 , 42}

Кроме того, эти фенотипы M1 / ​​M2 не являются терминально дифференцированными клетками; в культуральной среде, кондиционированной клетками глиобластомы, макрофаги M1 могут быть индуцированы для трансформации в фенотип M2, ⁴³ — открытие, которое позже было независимо подтверждено. ²⁸ Также недавно было описано, что дифференцировка до M2-фенотипических макрофагов стимулируется внеклеточными везикулами, происходящими из клеток глиомы. ^{44 ​​}

В другой серии экспериментов было показано, что доксициклин (химически подобный, но более гидрофильный и менее проникающий в мозг по сравнению с миноциклином) ингибирует поляризацию M2-типа макрофагов человека и мышиных макрофагов, полученных из костного мозга. ⁴⁵ Очевидно, что при вирусных инфекциях головного мозга, например, вирусе Западного Нила, циркулирующие моноциты рекрутируются в ткань мозга посредством вирус-опосредованного увеличения MCP-1, и эти моноциты появляются в ткани мозга в виде микроглии. ⁴⁶

Непропорциональная иммуносупрессия глиобластомы

«Глиомы привлекают резидентные (микроглии) и периферические макрофаги мозга и репрограммируют эти клетки в иммунодепрессивные, проинвазивные клетки». ⁴⁰ Инфильтрация миелоидных клеток и функциональные изменения, индуцированные в них после контакта со злокачественными клетками глиобластомы или близости к ним, образуют центральный элемент необъяснимой иммуносупрессии, характерной для пациентов с глиобластомой. ^{22 , 32 , 34 , 47 , 48} Особо следует отметить, что нормальные человеческие моноциты, подвергшиеся in vitro воздействию клеток глиобластомы, приобретают иммуносупрессивный фенотип M2, синтезируя IL- 10 и трансформирующий фактор роста-бета. ^{49 , 50}

Петля амплификации MCP-1

Агонизм MCP-1 на CCR2 стимулирует миграцию моноцитов / макрофагов. Сами клетки глиобластомы синтезируют и выделяют МСР-1. ^{51 , 52} В то время как MCP-1 остается важным в рекрутировании MLC и продвижении фенотипа M2, существуют и другие молекулы, которые, по-видимому, также вносят вклад в эти процессы. Одной молекулой, которая, по-видимому, в первую очередь секретируется субпопуляцией стволовых клеток глиобластомы, является периостин, который способствует дифференцировке M2. ²⁷ Несколько других исследований показали, что клетки злокачественной глиобластомы также будут синтезировать и секретировать гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, который также может управлять трансформацией M1 в M2, инфильтрирующих опухоль MLC. ⁴⁰ Тем не менее, хотя трудно сравнивать относительный вклад различных молекул, обладающих схожими эффектами, похоже, что MCP-1 включает рекрутинг MLC, трансформацию M2 и создание петли положительной обратной связи с опухолевыми клетками глиобластомы, в то время как другие продвигать только части более крупного процесса. Было показано, что резидентная в головном мозге микроглия мигрирует в растущую опухоль глиобластомы; эта миграция частично вызвана гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором, синтезируемым самими злокачественными клетками глиобластомы, ^{40 , 53 — 58} и частично MCP-1, синтезируемым другой уже резидентной микроглией .

Необычность ткани глиобластомы человека состоит в том, что она привлекает иммуносупрессивные регуляторные Т-клетки (Treg). ⁵⁹ Tregs экспрессируют рецепторы CCR2 и являются тропическими по возрастающему градиенту MCP-1. ⁵⁹ Клеточные линии глиомы D-54, U-87, U-251 и LN-229 синтезируют большие количества MCP-1, который, как было показано, обладает хемотаксическим действием по отношению к Treg. ⁶⁰ Пациенты с глиобластомой с более высокими титрами MCP-1 в циркулирующей плазме имеют худший прогноз и более быстрое течение болезни по сравнению с пациентами с низкими титрами в плазме. ⁶¹ Биопсия глиобластомы человека сверхэкспрессирует MCP-1. ⁶² Клеточные линии глиобластомы, сверхэкспрессирующие МСР-1, продемонстрировали повышенную подвижность в ответ на воздействие МСР-1. ⁶²

Установив вероятную важность MCP-1 в стимулировании макрофагами роста глиобластомы, в следующем разделе обсуждается, как несколько нецитотоксических препаратов, продаваемых в настоящее время, могут противодействовать этому аспекту, способствующему росту.

Резидентная перитуморальная микроглия секретирует большое количество MCP-1, который, в свою очередь, является хемотаксиком для циркулирующих моноцитов, тем самым рекрутируя еще больше MLC.Таким образом, синтез МСР-1 резидентными макрофагами / микроглией глиобластомы формирует положительную петлю амплификации. ⁶² Поскольку клетки глиобластомы сами экспрессируют рецепторы MCP-1, мРНК MCP-1 и белок MCP-1, ^{62 — 65} они, таким образом, инициируют эту патологическую петлю амплификации. Wurdinger et al. Риторически задаются вопросом: «Как разорвать [этот] порочный круг […] интерактивный процесс между клетками глиомы, микроглией и макрофагами […]?» ⁶⁶ Теперь режим МТЗ пытается просто ответить на этот вопрос ().

Управляемая MCP-1 петля положительной обратной связи между глиобластомой и MLC.

Сокращение: MLC, моноцитарная линия дифференцировки клеток.

Доклинические эксперименты указали на ассоциированные с опухолью макрофаги как на первичный медиатор ухода от антиангиогенной терапии и побудили к изучению последствий лечения рецидивирующей глиобластомы моноклональными антителами против VEGF бевацизумабом. ⁶⁷ Они обнаружили при вскрытии, что у пациентов, получавших бевацизумаб, значительно увеличивалось количество макрофагов ткани глиобластомы по сравнению с теми, кто не получал бевацизумаб. ⁶⁷ Следует особо отметить предполагаемое нами использование лечения, направленного на макрофаги, Лу-Эмерсон и др. Также обнаружили, что степень инфильтрации опухоли макрофагами коррелирует с более короткой общей выживаемостью. ⁶⁷

Лекарства

Миноциклин

Миноциклин представляет собой липофильный антибиотик тетрациклинового класса с периодом полураспада 457 Да, промежуточный период полувыведения (10–20 часов) ^{68 — 70} с отличным проникновением из крови в мозг и уровни мозговой ткани. ⁷¹ Миноциклин активен против различных грамположительных и грамотрицательных бактерий, Rickettsia , Chlamydia , а также простейших Plasmodia , Toxoplasma и других. ⁷¹ Кроме того, важные нейропротективные свойства миноциклина были предметом десятков отчетов за последние несколько лет, это наблюдение может дать будущие направления для исследований. ⁷²

В культуре нормальные клеточные линии микроглии и глиомы секретировали достаточно МСР-1, который мог быть ингибирован 25 мкМ миноциклином. ⁷³ Стимулированная липополисахаридом продукция белка MCP-1 в моноцитах подавлялась миноциклином in vitro путем ингибирования стадии фосфорилирования IkB, сохраняя NFkB в цитоплазме. ⁷⁴ Родственный антибиотик класса тетрациклинов доксициклин ингибировал поляризацию M2 в модели лазерного повреждения хориоидальной неоваскуляризации. ⁴⁵

Уровни MCP-1 повышены в тканях людей и экспериментально инфицированных животных, инфицированных японским энцефалитом человека. ⁷⁵ Соответственно наблюдается высокая тканевая инфильтрация моноцитов, процесс, который может быть подавлен миноциклином. ⁷⁵ У макаков, инфицированных вирусом обезьяньего иммунодефицита, наблюдалась сильная повышенная регуляция церебрального МСР-1 и инфильтрация моноцитов, которые частично, но значительно уменьшались миноциклином. ⁷⁶ Ex vivo Воздействие вируса Западного Нила стимулирует микроглию к синтезу нескольких цитокинов, включая МСР-1. Было показано, что это открытие ингибируется миноциклином. ⁷⁷ Ишемия-реперфузионное повреждение сетчатки и гибель клеток не предотвращались миноциклином, но центростремительная миграция моноцитов / макрофагов, связанная с повреждением, и увеличение MCP-1 были отменены. ⁷⁸

Эмпирические доклинические исследования миноциклина на моделях глиомы подтвердили пользу. Рост и гипоксия основной опухоли линии глиосаркомы 9L подавлялась миноциклином неясным образом. ⁷⁹ Weingart et al. Обнаружили, что системное введение миноциклина не увеличивало выживаемость крыс с имплантированной глиосаркомой 9L, но местное родоразрешение после первичной резекции увеличивало, ^{80 , 81} находки, подтвержденные другими исследователями в 2014 году. ⁸² Рост глиом C6 подавлялся миноциклином. ⁸³ Экспериментальное алкилирующее лекарство было более эффективным в уничтожении ортотропных трансплантатов C6 при одновременном применении миноциклина. ⁸⁴ Сам по себе миноциклин подавлял рост в модели ортотропной глиомы мышей. ⁸⁵ Ортотропные трансплантаты глиомы U-87 у голых мышей росли медленнее, когда мышам вводили внутрибрюшинный миноциклин. Клетки мышиной глиомы GL261 росли медленнее у сингенных мышей при внутрибрюшинном введении миноциклина. ²⁹

Два клинических исследования в стадии разработки, {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01580969», «term_id»: «NCT01580969»}} NCT01580969, фаза II исследование с использованием миноциклина и бевацизумаба с облучением для рецидивирующей глиобластомы и {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02272270», «term_id»: «NCT02272270»}} NCT02272270, фаза I исследование с добавлением миноциклина к стандартному протоколу Ступпа (темозоломид и лучевая терапия) для начального лечения первичной глиобластомы после резекции.

Побочные эффекты

Кожа и другие структуры могут стать гиперпигментированными после того, как кумулятивные дозы превышают 100 г или при продолжительности действия> 1 года. ⁸⁶ Аутоиммунные нарушения, такие как сывороточная болезнь, лекарственная волчанка и аутоиммунный гепатит, встречаются, но редко. ⁸⁷ Аутоиммунные реакции, как правило, возникают только после> 2 лет использования. ⁸⁸

Телмисартан

Телмисартан — это проникающий в мозг, высоколипофильный, 515 Да, блокатор рецепторов ангиотензина II со средним периодом полужизни (~ 24 часа), продаваемый для лечения высокого кровяного давления. ⁸⁹

Телмисартан значительно подавлял мРНК фибронектина и подавлял избыточный синтез МСР-1 в почках после экспериментальной односторонней обструкции мочеточника. ⁹⁰ Аналогичным образом телмисартан снижал уровень МСР-1 и фибронектина, связанных с диабетическими почками. ⁹¹

Церебральный MCP-1 увеличивается с возрастом у крыс со спонтанной гипертензией, устойчивых к инсульту, значительно превышает минимальное увеличение, наблюдаемое у нормотензивных крыс с возрастом. Низкие дозы телмисартана (в дозах, достаточно низких, чтобы не изменять гипертонию) уменьшали это прогрессирующее усиление церебрального иммуногистохимического окрашивания MCP-1 у этих спонтанно гипертензивных крыс с нормальным старением. ^{92 , 93} В других экспериментах телмисартан, введенный в более высоких дозах для нормализации кровяного давления у этих крыс, еще больше снизил церебральный MCP-1. ^{92 , 93} Воздействие гомоцистеина увеличивало уровни мРНК МСР-1 и, как следствие, связывание моноцитов с эндотелиальными клетками пупочной вены человека, эффект блокируется телмисартаном и другими рецепторами, активируемыми пролифератором пероксисом (PPAR) -гамма агонисты. ⁹⁴

Проникновение MCP-1 и макрофагов в печень в индуцированный диетой стеатогепатит у восприимчивых мышей ингибировалось телмисартаном. ⁹⁵ Телмисартан уменьшал популяцию макрофагов, белок MCP-1 и экспрессию CCR2 в аорте крыс со спонтанной гипертензией. ⁹⁶ Он также снизил уровень MCP-1 в сыворотке. ⁹⁶

У людей с гипертонией с увеличенной толщиной интима-медиа сонной артерии был повышен уровень MCP-1 в сыворотке (считается, что он способствует воспалительному атеросклеротическому процессу сонной артерии), который уменьшился при лечении телмисартаном. ⁹⁷ Однако, хотя и подтверждается, что у пациентов с гипертонией наблюдается повышенный уровень циркулирующего MCP-1, другие не обнаружили снижения MCP-1 после успешного снижения артериального давления телмисартаном. ⁹⁸ Известно, что моноциты / макрофаги, инфильтрирующие опухоль, согласно определению лейкоцитов, которые были CD14 и CD68-положительными, сильно инфильтрируют ткань воспалительного рака груди. ⁹⁹ Эти моноциты / макрофаги секретировали значительные количества MCP-1 ⁹⁹ , образуя, таким образом, цепь амплификации макрофагов, которая, как мы указываем здесь, также действует при глиобластоме. Телмисартан ослаблял повышенный уровень MCP-1 в миокарде у крыс с диабетом, страдающим стрептозотоцином. ¹⁰⁰ Телмисартан снижает мРНК MCP-1 в эндотелиальных клетках пупочной вены человека, стимулированных фактором некроза опухоли-альфа. ¹⁰¹

Циркулирующие человеческие моноциты, стимулированные липополисахаридом Ex vivo, секретировали МСР-1 и другие медиаторы воспаления, количество которых снижалось при совместной инкубации с телмисартаном. ^{102 , 103} В остальном нормальные люди с артериальной гипертензией, получавшие телмисартан, демонстрировали пониженную экспрессию генов как MCP-1, так и PPAR-гамма в циркулирующих моноцитах по сравнению с уровнями до лечения. ¹⁰⁴ В других экспериментах in vitro у пациентов с эссенциальной гипертензией, получавших телмисартан в течение 3 месяцев, наблюдалось снижение мРНК MCP-1 циркулирующих моноцитов по сравнению с их начальными значениями до лечения. ¹⁰⁴

Сигналы ангиотензина II через рецепторы ангиотензина 1. Связывание ангиотензина II с рецепторами ангиотензина 1 побуждает эндотелий клубочков крыс увеличивать синтез МСР-1. ¹⁰⁵ Это было заблокировано телмисартаном. ¹⁰⁵

Золедроновая кислота

Золедроновая кислота с длительным периодом полужизни, 272 Да бисфосфонат, который, хотя и не является лекарственным средством с низким побочным эффектом, ¹⁰⁶ все чаще используется в качестве вспомогательного средства для лечения различных видов рака. ¹⁰⁷ Бисфосфонаты широко известны и клинически используются для подавления активности остеокластов с последующим снижением резорбции костной ткани.Было показано, что использование золедроновой кислоты у пациентов с запущенным раком снижает костные осложнения и гиперкальциемию. ^{107 , 108} Золедроновая кислота подавляла нормальную секрецию MCP-1 остеобластами. ¹⁰⁹

При остеосаркоме человека рост опухоли напрямую коррелирует с активацией остеокластов при соответствующем остеолизе и происходит соразмерно. И линия клеток, и остеосаркомы человека секретируют МСР-1, который формирует один из путей, стимулирующих остеокласты. Золедроновая кислота подавляет как синтез, так и секрецию MCP-1 остеосаркомы с последующим уменьшением перитуморальной активности остеокластов. ¹¹⁰ Особо следует отметить в наших размышлениях о глиобластоме, ингибирование золедроновой кислотой функции макрофагов / остеокластов снижает рост самого клона злокачественной остеосаркомы. ¹¹⁰ Клинические испытания золедроновой кислоты при раке груди продлили общую выживаемость. ¹¹¹

Следующие четыре набора данных являются парадигмой предлагаемого нами использования золедроновой кислоты при глиобластоме:

1. Rietkotter et al. Показали, что золедроновая кислота снижает жизнеспособность циркулирующих моноцитов и микроглии центральной нервной системы ¹¹² , а воздействие золедроновой кислоты на микроглию в срезах мозга ex vivo также снижает инвазию клеток рака молочной железы, не затрагивая сами клетки рака молочной железы. ¹¹²

2. Указывая на наш взгляд на рак в целом как на системное заболевание, Хиросима и др. Показали, что перитонеальные макрофаги от мышей, несущих опухолевые клетки поджелудочной железы с фланговой инъекцией, усиливали рост этого рака при in vitro и in vivo при введении в другую опухоль -переносящие мышей. ¹¹³

3. Ohba et al. Показали, что секретирующие МСР-1 клетки остеосаркомы блокируются от секреции МСР-1 золедроновой кислотой. ¹¹⁰

4. Обсуждая корреляцию между увеличением количества инфильтрированных опухолью макрофагов и худшим прогнозом, Роджерс и Холен предвосхитили наши взгляды, заявив в 2011 году: «Опухолевые клетки связываются с клетками своего микроокружения посредством ряда молекулярных и клеточных взаимодействий. чтобы способствовать их прогрессированию до злокачественного состояния и, в конечном итоге, их метастатическому распространению ».Они проанализировали данные, собранные до 2011 года, в поддержку своего утверждения о том, что золедроновая кислота оказывает противораковое действие, подавляя рост злокачественного клона со стороны MLC. ¹¹⁴ В этой статье мы приводим аналогичные аргументы в отношении глиобластомы.

Исследование MTZ

Мы планируем пилотное клиническое испытание схемы MTZ при первичной глиобластоме, используя пероральный миноциклин 100 мг три раза в день, пероральный телмисартан 80 мг два раза в день и внутривенное введение золедроновой кислоты 4 мг один раз в 28 дней. после первичной резекции, которая будет проводиться одновременно со стандартной лучевой терапией и темозоломидом.Основными конечными точками будут переносимость и время до прогрессирования, а второстепенными конечными точками — общая выживаемость.

Обсуждение

В этой статье приводятся данные прошлых исследований, в которых установлено, что нормальные моноциты хозяина патологически рекрутируются в опухоль глиобластомы и ею. Глиобластомы синтезируют и секретируют МСР-1, который, помимо прочего, привлекает эти моноциты. Глиобластома, как и другие опухоли, не является просто растущим автономным паразитарным организмом, хотя у нее есть элементы этого.Глиобластома более точно понимается как злокачественный клон, который секретирует цитокины и другие гормоноподобные молекулы, которые сигнализируют нормальным клеткам и органам хозяина о поддержке выживания и роста злокачественного клона. Таким образом, глиобластома интегрирована в физиологию всего тела.

Учитывая, что MCP-1 играет важную роль в деструктивном воспалительном процессе неалкогольного стеатогепатита, ¹¹⁵ мы могли бы рассматривать режим МТЗ или его элементы как часть его лечения.

Психиатрия также пристально интересуется взаимодействиями микроглия-нейрон, потенциально модифицируемыми миноциклином. ¹¹⁶ Сообщение об единичном случае миноциклина в дозе 50 мг перорально два раза в день, купирующего трудно контролируемые приступы при глиоме III степени, было интерпретировано как свидетельство его противовоспалительного действия. ¹¹⁷ Исходя из данных и теории о том, что активация глии вносит вклад в патофизиологию психотических расстройств, три исследования, одно в 2010 г. и два в 2014 г., независимо подтвердили, что миноциклин снижает негативную картину знака / симптома, которая обычно рассматривается как остаток в других хорошо лечится, «шизофрения». ^{118 — 120} «Шизофрения» упоминается в кавычках, потому что это устаревший термин, включающий в себя дюжину различных патофизиологических образований с выраженными психозами, которые пока остаются неназванными. ¹²¹

Злокачественная синергия, основанная на MCP-1, между клеткой глиобластомы и инфильтрирующей микроглией или циркулирующими моноцитами в некоторой степени объясняет редкость метастазов за пределами центральной нервной системы, хотя циркулирующие злокачественные клетки глиобластомы были легко продемонстрированы при болезни человека. ¹²²

Это стандартная военная доктрина — уничтожить путь, имеющий решающее значение для врага, в нескольких точках на этом пути. Попадание в такой путь в одной точке дает противнику слишком много шансов разработать ремонт, обходные пути или альтернативы, которые могут заменить или восстановить заблокированный путь. Уничтожение нескольких точек на важном пути значительно мешает противнику сделать это.

При рассмотрении трофической и разрешающей функции микроглии головного мозга при метастазах рака груди Пукроп и др. Наблюдали «ингибирование проинвазивной микроглии как многообещающую антиметастатическую стратегию». ¹²³ Мы предоставили это здесь.

Транскрипция и трансляция генов, связанных с гипоксией, запускаемых MCP-1 через сигнальный преобразователь и активатор транскрипции 3, фосфорилирование представляет собой промежуточный этап в плюрипотентных клетках эпибласта (внешний эмбриональный слой, предназначенный для дальнейшей дифференцировки в слои эктодермы и мезодермы). ¹²⁴ Потенциальное значение этого при глиобластоме и других видах рака состоит в том, что MCP-1 обладает адаптирующимися к гипоксии сигнальными атрибутами для клеток, отличных от MLC.Эти данные согласуются с данными Юнга и др., Которые обнаружили, что миноциклин ингибирует транскрипцию и трансляцию фактора индукции гипоксии-1α. ¹²⁵

Баер и др. Подробно рассказывают о системе обратной связи между MLC и образованием новых сосудов, связанных с опухолью, где «физический контакт макрофагов с растущими кровеносными сосудами координирует слияние сосудов появляющихся отростков». ¹²⁶ Эта система обратной связи (прямой связи) между MLC и развивающимися кровеносными сосудами напоминает систему прямой связи Schruefer et al, которые описывают образование сосудов, усиливающее реципрокные отношения между центростремительно-мигрирующими нейтрофилами и развивающейся неоинтимой сосудов опухоли. тот был основан на Ил-8. ^{31 , 127} Мы можем ожидать, что вмешательства, направленные как против MLC, так и против нейтрофилов, будут способствовать подавлению неоангиогенеза опухоли.

Облучение ткани головного мозга во время начального лечения глиобластомы часто приводит к нарушениям памяти или интеллектуального развития различной степени. ¹²⁸ В качестве потенциального дополнительного преимущества миноциклин снижает ухудшение памяти у облученных крыс ¹²⁹ и может сделать это у пациентов с глиобластомой, облученной мозгом.

В качестве дополнительного преимущества телмисартана, Januel et al. Эмпирически показали, что пациенты с глиобластомой, случайно принимающие ангиотензин-блокирующие препараты или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, имеют более длительную общую выживаемость, чем пациенты, не принимающие эти гипотензивные препараты. ¹³⁰

Заключение

Злокачественные клетки кооптируют нормальные клетки и физиологические системы, чтобы служить и усиливать рост злокачественных клонов / клонов. Глиобластому, как и другие виды рака, можно рассматривать как систему органов, активно и взаимно взаимодействующих и координирующих свои действия с другими системами органов тела, включая иммунную систему.В этом случае это сотрудничество имеет деструктивные последствия для хозяина, но элементы этой патологической взаимосвязи включают нормальные физиологические системы и коммуникационные молекулы, такие как MCP-1.

Современное мышление в онкологии не ориентировано на рассмотрение а) коллективных эффектов лекарств или б) влияния и лечения незлокачественных клеток-помощников организма — в данном случае MLC. Мы скорее склонны думать об индивидуальных эффектах различных лекарств в смеси. Теперь мы предлагаем смену парадигмы, чтобы точнее отразить реальность.Реальность такова, что глиобластома, как и другие виды рака, имеет множество перекрестных путей роста, большинство из которых необходимо устранить для успешного лечения. Лечение, направленное на злокачественные клоны, должно быть усилено одновременными различными видами лечения, направленными на остановку или ограничение участия нормальных клеток-хозяев и систем органов, которые поддерживают и усиливают рост злокачественного клона.

В нашей статье были проанализированы данные, показывающие, что рост клеток глиобластомы связан с окружающей нормальной микроглией и другими MLC, которые ненормально рекрутируются и активируются злокачественным клоном.Наши взгляды согласуются с данными и взглядами других. Мы предлагаем режим MTZ, чтобы преодолеть роль MLC, которые были аномально стимулированы MCP-1.

Благодарности

Эта статья появилась во время дискуссий авторов в течение последних 2 лет под эгидой Международной инициативы по ускоренному улучшению лечения глиобластомы, Исследовательского центра IIAIGC. Это исследование не финансировалось.

Сноски

Вклад авторов

Все авторы внесли существенный вклад в концепцию и дизайн, сбор данных или анализ и интерпретацию данных; принимал участие либо в написании статьи, либо в ее критическом пересмотре на предмет важности интеллектуального содержания; дал окончательное одобрение версии, которая будет опубликована; и соглашаемся нести ответственность за все аспекты работы.

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Ссылки

1. Панциарка П., Буш Г., Мехеус Л., Сухатме В., Сухатме В.П., Викас П. Проект перепрофилирования лекарств в онкологии (ReDO). Раковая медицина. 2014; 8: 442. DOI: 10.3332 / ecancer.2014.442. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Панциарка П., Буше Г., Мехеус Л., Сухатме В., Сухатме В.П. Перепрофилирование лекарств в вашей аптечке: неиспользованные возможности лечения рака? Будущее Онкол.2015; 11 (2): 181–184. DOI: 10.2217 / fon.14.244. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Панциарка П., Сухатме В., Буше Г., Мехеус Л., Сухатме В.П. Переназначение лекарств в онкологии (ReDO) -итраконазол в качестве противоракового средства. Раковая медицина. 2015; 9: 521. DOI: 10.3332 / ecancer.2015.521. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Каст РЭ, Карпель-Масслер Г, Халач МЭ. Протокол лечения рецидивирующей глиобластомы с помощью CUSP9 *: апрепитант, артесунат, ауранофин, каптоприл, целекоксиб, дисульфирам, итраконазол, ритонавир, сертралин в сочетании с продолжительным приемом низких доз темозоломида.Oncotarget. 2014. 5 (18): 8052–8082. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Safa AR, Saadatzadeh MR, Cohen-Gadol AA, Pollok KE, Bijangi-Vishehsaraei K. Эпигенетическая пластичность и взаимопревращение дифференцированных не-GSCs и GSC стволовых клеток глиобластомы (GSC). Genes Dis. 2015. 2 (2): 152–163. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Тан С, Го Дж, Чен Х и др. Профилирование генных мутаций первичной глиобластомы с помощью множественной биопсии опухоли под контролем (1) H-магнитно-резонансной спектроскопии.Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8 (5): 5327–5335. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Lemée JM, Clavreul A, Menei P. Внутриопухолевая гетерогенность в глиобластоме: не забывайте о перитуморальной зоне мозга. Neuro Oncol. 2015; 17 (10): 1322–1332. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Каст RE. Агомелатин или рамелтеон в качестве дополнительных средств лечения при глиобластоме и других злокачественных опухолях, экспрессирующих M1 или M2. Contemp Oncol (Pozn) 2015; 19 (2): 157–162. DOI: 10.5114 / wo.2015.51421. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10.Клацо И. Исследование глии методом Гольджи. Lab Invest. 1952. 1 (3): 345–350. [PubMed] [Google Scholar] 11. Ginhoux F, Prinz M. Происхождение микроглии: современные концепции и прошлые разногласия. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015; 7 (8): a020537. DOI: 10.1101 / cshperspect.a020537. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Lisi L, Stigliano E, Lauriola L, Navarra P, Dello Russo C. Активированные воспалением клетки глиомы вызывают переключение поляризации и статуса активации микроглии с преобладающего фенотипа M2b на смесь поляризованных клеток M1 и M2a / B.ASN Neuro. 2014. 6 (3): 171–183. DOI: 10.1042 / AN20130045. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Маркович Д.С., Гласс Р., Синовиц М., Ройен Н.В., Кеттенманн Х. Микроглия стимулирует инвазивность клеток глиомы за счет увеличения активности металлопротеазы-2. J Neuropathol Exp Neurol. 2005. 64 (9): 754–762. [PubMed] [Google Scholar] 14. Хаттерманн К., Себенс С., Хельм О. и др. Профиль экспрессии хемокинов в свежевыделенных макрофагах / микроглии, ассоциированных с глиобластомой человека. Oncol Rep.2014. 32 (1): 270–276. DOI: 10.3892 / или 2014.3214. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Гласс Р., Синовиц М. Макрофаги ЦНС и периферические миелоидные клетки в опухолях головного мозга. Acta Neuropathol. 2014. 128 (3): 347–362. DOI: 10.1007 / s00401-014-1274-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Виннакота К., Ху Ф, Ку М.К. и др. Toll-подобный рецептор 2 опосредует экспрессию MT1-MMP в микроглии / макрофагах мозга и рост глиомы. Neuro Oncol. 2013. 15 (11): 1457–1468. DOI: 10,1093 / neuonc / not115. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17.Чжоу В., Бао С. Взаимное поддерживающее взаимодействие между глиобластомой и опухоль-ассоциированными макрофагами. Раки (Базель) 2014; 6 (2): 723–740. DOI: 10.3390 / Cancers6020723. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Coniglio SJ, Eugenin E, Dobrenis K и др. Микроглиальная стимуляция инвазии глиобластомы включает передачу сигналов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1R). Mol Med. 2012; 18: 519–527. DOI: 10.2119 / molmed.2011.00217. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19.Хеведи И.Х., Радван Н.А., Шаш Л.С., Эльсерри Т.Х. Перспективы иммунологического микроокружения астроцитом. Cancer Manag Res. 2013; 5: 293–299. DOI: 10.2147 / CMAR.S48942. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Кулдвелл В. Т., Фрейзер Дж., Де Веллис Дж., Антель Дж. П., Виллемур Дж. Г., Йонг В. В.. Растворимые факторы, происходящие из злокачественной глиомы, регулируют пролиферацию нормальных астроцитов взрослого человека. J Neuropathol Exp Neurol. 1992. 51 (5): 506–513. [PubMed] [Google Scholar] 21. Атаи Н.А., Бансал М., Ло С. и др.Остеопонтин активируется и связан с инфильтрацией нейтрофилов и макрофагов в глиобластоме. Иммунология. 2011. 132 (1): 39–48. DOI: 10.1111 / j.1365-2567.2010.03335.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. да Фонсека А.С., Бади Б. Микроглия и макрофаги в злокачественных глиомах: недавние открытия и значения для многообещающих методов лечения. Clin Dev Immunol. 2013; 2013: 264124. DOI: 10.1155 / 2013/264124. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Фен X, Шульзевский Ф., Ереванян А. и др.Потеря CX3CR1 увеличивает накопление воспалительных моноцитов и способствует глиомагенезу. Oncotarget. 2015; 6 (17): 15077–15094. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Szulzewsky F, Pelz A, Feng X и др. Ассоциированные с глиомой микроглия / макрофаги демонстрируют профиль экспрессии, отличный от поляризации M1 и M2, и сильно экспрессируют Gpnmb и Spp1. PLoS One. 2015; 10 (2): e0116644. DOI: 10.1371 / journal.pone.0116644. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Чарльз Н.А., Холланд ЕС, Гилбертсон Р., Гласс Р., Кеттенманн Х.Микроокружение опухоли головного мозга. Глия. 2011. 59 (8): 1169–1180. DOI: 10.1002 / glia.21136. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Алвес Т.Р., Лима FR, Кан С.А. и др. Клетки глиобластомы: гетерогенная и смертельная опухоль, взаимодействующая с паренхимой. Life Sci. 2011. 89 (15–16): 532–539. DOI: 10.1016 / j.lfs.2011.04.022. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Чжоу В., Ке С.К., Хуанг З. и др. Периостин, секретируемый стволовыми клетками глиобластомы, рекрутирует ассоциированные с опухолью макрофаги M2 и способствует злокачественному росту.Nat Cell Biol. 2015. 17 (2): 170–182. DOI: 10,1038 / NCB3090. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Комохара Й., Охниши К., Курацу Дж., Такея М. Возможное участие фенотипа противовоспалительных макрофагов М2 в росте глиом человека. J Pathol. 2008. 216 (1): 15–24. DOI: 10.1002 / путь.2370. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Ху Ф, Ку М.К., Маркович Д. и др. Связанная с глиомой микроглия экспрессия MMP9 активируется с помощью передачи сигналов TLR2 и чувствительна к миноциклину. Int J Cancer.2014. 135 (11): 2569–2578. DOI: 10.1002 / ijc.28908. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Kast RE, Scheuerle A, Wirtz CR, Karpel-Massler G, Halatsch ME. Обоснование нацеливания нейтрофилов дапсоном во время лечения глиобластомы. Противораковые агенты Med Chem. 2011. 11 (8): 756–761. [PubMed] [Google Scholar] 31. Kast RE, Lefranc F, Karpel-Massler G, Halatsch ME. Почему дапсон останавливает судороги и может остановить доставку нейтрофилами VEGF к глиобластоме. Br J Neurosurg. 2012. 26 (6): 813–817.DOI: 10.3109 / 02688697.2012.674577. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Лян Дж., Пиао Й, Холмс Л. и др. Нейтрофилы способствуют фенотипу злокачественной глиомы через S100A4. Clin Cancer Res. 2014; 20 (1): 187–198. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-1279. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Фоссати Дж., Рисевути Дж., Эдвардс С.В., Уокер С., Далтон А., Росси М.Л. Инфильтрация нейтрофилов в глиомы человека. Acta Neuropathol. 1999. 98 (4): 349–354. [PubMed] [Google Scholar] 34. Сиппель Т.Р., Уайт Дж., Наг К. и др.Дегрануляция нейтрофилов и иммуносупрессия у пациентов с ГБМ: восстановление клеточной иммунной функции путем нацеливания на аргиназу I. Clin Cancer Res. 2011. 17 (22): 6992–7002. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-11-1107. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Ивацуки К., Кумара Е., Йошимине Т., Накагава Х., Сато М., Хаякава Т. Экспрессия эластазы путем инфильтрации нейтрофилов в глиомах. Neurol Res. 2000. 22 (5): 465–468. [PubMed] [Google Scholar] 36. Лапа С., Линзенманн Т., Люкерат К. и др. Связанные с опухолью макрофаги в мультиформной глиобластоме — подходящая мишень для визуализации и терапии на основе рецепторов соматостатина? PLoS One.2015; 10 (3): e0122269. DOI: 10.1371 / journal.pone.0122269. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Леунг С.Ю., Вонг М.П., ​​Чанг Л.П., Чан А.С., Юэнь С.Т. Экспрессия хемоаттрактантного белка-1 моноцитов и инфильтрация макрофагов в глиомах. Acta Neuropathol. 1997. 93 (5): 518–527. [PubMed] [Google Scholar] 38. Кляйн Р., Роггендорф В. Повышенная пролиферация микроглии отделяет пилоцитарные астроцитомы от диффузных астроцитом: исследование с двойной маркировкой. Acta Neuropathol. 2001. 101 (3): 245–248. [PubMed] [Google Scholar] 39.Squadrito ML, De Palma M. Нишевая роль периостина и макрофагов в глиобластоме. Nat Cell Biol. 2015; 17 (2): 107–109. DOI: 10,1038 / NCB3095. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Sielska M, Przanowski P, Wylot B, et al. Определенные роли цитокинов семейства CSF в инфильтрации макрофагов и активации в прогрессировании глиомы и реакции на повреждение. J Pathol. 2013. 230 (3): 310–321. DOI: 10.1002 / путь.4192. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Родеро М., Мари Й., Кудерт М. и др. Полиморфизм гена CX3CR1, мобилизующего микроглиальные клетки, связан с выживаемостью у пациентов с глиобластомой.J Clin Oncol. 2008. 26 (36): 5957–5964. DOI: 10.1200 / JCO.2008.17.2833. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Просняк М., Харшайн Л.А., Эндрюс Д.В. и др. Степень глиомы связана с накоплением и активностью клеток, несущих маркеры моноцитов M2. Clin Cancer Res. 2013. 19 (14): 3776–3786. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-1940. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Wu A, Wei J, Kong LY, et al. Стволовые клетки рака глиомы индуцируют иммуносупрессивные макрофаги / микроглию. Neuro Oncol. 2010. 12 (11): 1113–1125.DOI: 10,1093 / neuonc / noq082. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. de Vrij J, Maas SL, Kwappenberg KM, et al. Внеклеточные везикулы, происходящие из глиобластомы, модифицируют фенотип моноцитарных клеток. Int J Cancer. 2015; 137 (7): 1630–1642. DOI: 10.1002 / ijc.29521. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. He L, Marneros AG. Доксициклин подавляет поляризацию макрофагов на проангиогенный M2-тип и последующую неоваскуляризацию. J Biol Chem. 2014. 289 (12): 8019–8028. DOI: 10.1074 / JBC.M113.535765. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Геттс Д.Р., Терри Р.Л., Геттс М.Т. и др. Ly6c + «воспалительные моноциты» представляют собой предшественники микроглии, которые патогенно рекрутируются при энцефалите, вызванном вирусом Западного Нила. J Exp Med. 2008. 205 (10): 2319–2337. DOI: 10.1084 / jem.20080421. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Чае М., Петерсон Т.Э., Балджеман А. и др. Увеличение количества связанных с глиомой моноцитов приводит к увеличению количества внутриопухолевых и системных миелоидных супрессорных клеток на мышиной модели.Neuro Oncol. 2015; 17 (7): 978–991. DOI: 10,1093 / neuonc / nou343. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Gielen PR, Schulte BM, Kers-Rebel ED, et al. Увеличение субпопуляций как CD14-позитивных, так и CD15-позитивных миелоидных супрессорных клеток в крови пациентов с глиомой, но преобладание CD15-позитивных миелоидных супрессорных клеток в ткани глиомы. J Neuropathol Exp Neurol. 2015; 74 (5): 390–400. [PubMed] [Google Scholar] 49. Родригес Дж. К., Гонсалес Г. К., Чжан Л. и др.Нормальные человеческие моноциты, подвергшиеся воздействию клеток глиомы, приобретают свойства миелоидных клеток-супрессоров. Neuro Oncol. 2010. 12 (4): 351–365. DOI: 10,1093 / neuonc / nop023. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Блох О., Крейн С.А., Каур Р., Сафай М., Рутковски М.Дж., Парса А.Т. Глиомы способствуют иммуносупрессии за счет индукции экспрессии B7-h2 в макрофагах, связанных с опухолью. Clin Cancer Res. 2013. 19 (12): 3165–3175. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-3314. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51.Торн А.Х., Мейсен У.Х., Рассел Л. и др. Роль богатого цистеином белка 61 (CCN1) в опосредованном макрофагами клиренсе онколитического вируса простого герпеса. Mol Ther. 2014. 22 (9): 1678–1687. DOI: 10.1038 / мт.2014.101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Бухари А., Алхосин М., Броннер С. и др. Вызванная активацией CD47 избыточная экспрессия UHRF1 связана с подавлением гена-супрессора опухолей p16INK4A в клетках глиобластомы. Anticancer Res. 2015; 35 (1): 149–157. [PubMed] [Google Scholar] 53.Pyonteck SM, Akkari L, Schuhmacher AJ, et al. Ингибирование CSF-1R изменяет поляризацию макрофагов и блокирует прогрессирование глиомы. Nat Med. 2013. 19 (10): 1264–1272. DOI: 10,1038 / нм.3337. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Коханбаш Г., МакКавени К., Сакаки М. и др. GM-CSF способствует иммуносупрессивной активности миелоидных клеток, инфильтрирующих глиому, через рецептор интерлейкина-4-альфа. Cancer Res. 2013. 73 (21): 6413–6423. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-4124. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56.Revoltella RP, Menicagli M, Campani D. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор как аутокринный фактор выживания-роста в глиомах человека. Цитокин. 2012. 57 (3): 347–359. DOI: 10.1016 / j.cyto.2011.11.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Карран С.С., Эванс, доктор медицины, Бертис П.Дж. Продукция GM-CSF клетками глиобластомы играет функциональную роль в выживании, активации и выработке факторов роста эозинофилов для усиления пролиферации опухолевых клеток. J Immunol. 2011. 187 (3): 1254–1263. DOI: 10.4049 / jimmunol.1001965. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Мюллер М.М., Герольд-Менде СС, Риде Д., Ланге М., Штайнер Х.Х., Фузениг, NE. Аутокринная регуляция роста колониестимулирующим фактором гранулоцитов и колониестимулирующим фактором макрофагов гранулоцитов в глиомах человека с прогрессированием опухоли. Am J Pathol. 1999. 155 (5): 1557–1567. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59. Васко С., Канацца А., Риццо А. и др. Миграция и фенотип циркулирующих регуляторных Т-клеток у пациентов с глиобластомой: исследование in vitro.J Neurooncol. 2013. 115 (3): 353–363. DOI: 10.1007 / s11060-013-1236-х. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Джордан Дж. Т., Сун В., Хуссейн С. Ф., ДеАнгуло Дж., Прабху СС, Хеймбергер А.Б. Предпочтительная миграция регуляторных Т-клеток, опосредованная хемокинами, секретируемыми глиомой, может быть заблокирована химиотерапией. Cancer Immunol Immunother. 2008. 57 (1): 123–131. [PubMed] [Google Scholar] 61. Линь И, Чжан Дж., Чжан Дж. И др. Панель из четырех цитокинов предсказывает прогноз пациентов со злокачественными глиомами. J Neurooncol.2013. 114 (2): 199–208. DOI: 10.1007 / s11060-013-1171-х. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Liang Y, Bollen AW, Gupta N. CC хемокиновый рецептор-2A часто сверхэкспрессируется в глиобластоме. J Neurooncol. 2008. 86 (2): 153–163. [PubMed] [Google Scholar] 63. Lindemann C, Marschall V, Weigert A, Klingebiel T, Fulda S. Индуцированная миметиком Smac активация CCL2 / MCP-1 запускает миграцию и инвазию клеток глиобластомы и паракринным образом влияет на микросреду опухоли. Неоплазия. 2015; 17 (6): 481–489.DOI: 10.1016 / j.neo.2015.05.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Kuratsu J, Yoshizato K, Yoshimura T., Leonard EJ, Takeshima H, Ushio Y. Количественное исследование моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1) в спинномозговой жидкости и жидкости кисты пациентов со злокачественной глиомой. J Natl Cancer Inst. 1993. 85 (22): 1836–1839. [PubMed] [Google Scholar] 65. Desbaillets I, Tada M, de Tribolet N, Diserens AC, Hamou MF, Van Meir EG. Человеческие астроцитомы и глиобластомы экспрессируют моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (МСР-1) in vivo и in vitro.Int J Cancer. 1994. 58 (2): 240–247. [PubMed] [Google Scholar] 66. Wurdinger T, Deumelandt K, van der Vliet HJ, Wesseling P, de Gruijl TD. Механизмы интимного и дальнего общения между глиомой и миелоидными клетками: как разорвать порочный круг. Biochim Biophys Acta. 2014; 1846 (2): 560–575. DOI: 10.1016 / j.bbcan.2014.10.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Лу-Эмерсон С., Снудерл М., Киркпатрик Н.Д. и др. Увеличение количества связанных с опухолью макрофагов после антиангиогенной терапии связано с плохой выживаемостью среди пациентов с рецидивирующей глиобластомой.Neuro Oncol. 2013. 15 (8): 1079–1087. DOI: 10.1093 / neuonc / not082. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Elewa HF, Hilali H, Hess DC, Machado LS, Fagan SC. Миноциклин для кратковременной нейропротекции. Фармакотерапия. 2006. 26 (4): 515–521. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69. Сайвин С., Ховин Г. Клиническая фармакокинетика доксициклина и миноциклина. Клин Фармакокинет. 1988. 15: 355–366. [PubMed] [Google Scholar] 70. Kim HS, Suh YH. Миноциклин и нейродегенеративные заболевания.Behav Brain Res. 2009. 196 (2): 168–179. DOI: 10.1016 / j.bbr.2008.09.040. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Ochsendorf F. Миноциклин при вульгарных угрях: преимущества и риски. Am J Clin Dermatol. 2010. 11 (5): 327–341. DOI: 10.2165 / 11319280-000000000-00000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Митчелл Р.М., Ли С.И., Рандаццо В.Т., Симмонс З., Коннор-младший. Влияние вариантов HFE и клеточного железа на хемоаттрактантный белок-1 моноцитов. J Нейровоспаление. 2009; 6: 6. DOI: 10.1186 / 1742-2094-6-6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74.Tai K, Iwasaki H, Ikegaya S, Ueda T. Миноциклин модулирует выработку цитокинов и хемокинов в моноцитарных клетках THP-1, стимулированных липополисахаридами, путем ингибирования фосфорилирования альфа / бета киназы IkB. Перевод Рез. 2013. 161 (2): 99–109. DOI: 10.1016 / j.trsl.2012.10.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Датта К., Кумават К.Л., Назми А., Мишра М.К., Басу А. Миноциклин по-разному модулирует вирусную инфекцию и персистентность в экспериментальной модели японского энцефалита. J. Neuroimmune Pharmacol. 2010. 5 (4): 553–565.DOI: 10.1007 / s11481-010-9233-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Цинк М.С., Урлауб Дж., ДеВитт Дж. И др. Нейропротекторная и античеловеческая активность миноциклина против вируса иммунодефицита человека. ДЖАМА. 2005; 293 (16): 2003–2011. [PubMed] [Google Scholar] 77. Quick ED, Leser JS, Clarke P, Tyler KL. Активация собственных иммунных ответов и фагоцитоза микроглии в модели культуры среза спинного мозга ex vivo вируса Западного Нила. J Virol. 2014. 88 (22): 13005–13014. DOI: 10.1128 / JVI.01994-14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78.Abcouwer SF, Lin CM, Shanmugam S, Muthusamy A, Barber AJ, Antonetti DA. Миноциклин предотвращает воспаление сетчатки и сосудистую проницаемость после ишемического реперфузионного повреждения. J Нейровоспаление. 2013; 10: 149. DOI: 10.1186 / 1742-2094-10-149. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Тейчер Б.А., Дюпюи Н.П., Эми Й., Икебе М., Какеджи Ю., Менон К. Повышение эффективности химио- и лучевой терапии раствором гемоглобина при глиосаркоме 9L. In Vivo. 1995. 9 (1): 11–18. [PubMed] [Google Scholar] 80.Weingart JD, Sipos EP, Brem H. Роль миноциклина в лечении внутричерепной глиомы 9L. J Neurosurg. 1995. 82 (4): 635–640. [PubMed] [Google Scholar] 81. Frazier JL, Wang PP, Case D, et al. Местная доставка миноциклина и системного BCNU обладает синергическим действием при лечении внутричерепной глиомы. J Neurooncol. 2003. 64 (3): 203–209. [PubMed] [Google Scholar] 82. Bow H, Hwang LS, Schildhaus N и др. Местная доставка миноциклина, ингибитора ангиогенеза, в сочетании с лучевой терапией и пероральной химиотерапией темозоломидом при глиоме 9L.J Neurosurg. 2014. 120 (3): 662–669. DOI: 10.3171 / 2013.11.JNS13556. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Лю В.Т., Линь СН, Сяо М., Гин П.В. Миноциклин подавляет рост глиомы, вызывая аутофагию. Аутофагия. 2011. 7 (2): 166–175. [PubMed] [Google Scholar] 84. Час MJ, Лю В.Т., Лу И.К., Куо СК, Гин П.В. Усиленное повреждение ДНК как основа для усиленного уничтожения клеток глиомы под действием MJ-66 в сочетании с миноциклином. Am J Cancer Res. 2014. 4 (5): 474–483. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 85. Маркович Д.С., Виннакота К., ван Ройен Н. и др.Миноциклин снижает рост и инвазию глиомы за счет ослабления экспрессии микроглии MT1-MMP. Иммунное поведение мозга. 2011. 25 (4): 624–628. DOI: 10.1016 / j.bbi.2011.01.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Эйзен Д., Хаким, доктор медицины. Пигментация, вызванная миноциклином. Заболеваемость, профилактика и лечение. Drug Saf. 1998. 18 (6): 431–440. [PubMed] [Google Scholar] 87. Eichenfield AH. Миноциклин и аутоиммунитет. Curr Opin Pediatr. 1999. 11 (5): 447–456. [PubMed] [Google Scholar] 88. Элькаям О, Ярон М., Каспи Д.Аутоиммунные синдромы, индуцированные миноциклином: обзор. Semin Arthritis Rheum. 1999. 28 (6): 392–397. [PubMed] [Google Scholar] 89. Бахейт А.Х., Абд-Эльгалил А.А., Мустафа Б., Хак А., Вани Т.А. Телмисартан. Профили Drug Subst Excip Relat Methodol. 2015; 40: 371–429. DOI: 10.1016 / bs.podrm.2015.01.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Чжан Дж., Вонг М.Г., Вонг М. и др. Катионно-независимый ингибитор маннозо-6-фосфатного рецептора (PXS64) уменьшает фиброз почек, ингибируя активацию трансформирующего фактора роста-бета.PLoS One. 2015; 10 (2): e0116888. DOI: 10.1371 / journal.pone.0116888. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Гангадхаран Комала М., Гросс С., Мудальяр Х. и др. Ингибирование реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах почек не предотвращает диабетическую нефропатию у мышей с диабетом 1 типа с нокаутом eNOS. PLoS One. 2014; 9 (11): e108994. DOI: 10.1371 / journal.pone.0108994. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Курата Т., Лукич В., Кодзуки М. и др. Телмисартан снижает прогрессирующее накопление клеточного бета-амилоида и фосфорилированного тау-белка с воспалительными реакциями у старых крыс, устойчивых к спонтанно гипертоническому инсульту.J Stroke Cerebrovasc Dis. 2014. 23 (10): 2580–2590. DOI: 10.1016 / j.jstrokecerebrovasdis.2014.05.023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Коно С., Курата Т., Сато К. и др. Нейроваскулярная защита телмисартаном путем уменьшения нейровоспаления в устойчивом к инсульту спонтанно гипертоническом мозге крыс после ишемического инсульта. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015; 24 (3): 537–547. DOI: 10.1016 / j.jstrokecerebrovasdis.2014.09.037. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Сюй С, Сун Х, Хуан М, Ван К., Сюй С, Се Л.Телмисартан подавляет провоспалительные эффекты гомоцистеина на эндотелиальные клетки человека за счет активации гамма-пути рецептора, активируемого пролифератором пероксисом. Int J Mol Med. 2014; 34 (3): 828–834. DOI: 10.3892 / ijmm.2014.1834. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Кудо Х., Ята Й., Такахара Т. и др. Телмисартан замедляет прогрессирование стеатогепатита у мышей: роль инфильтрации печеночных макрофагов и влияние на жировую ткань. Liver Int. 2009. 29 (7): 988–996. DOI: 10.1111 / j.1478-3231.2009.02006.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96. Dai Q, Xu M, Yao M, Sun B. Антагонисты рецептора ангиотензина AT1 оказывают противовоспалительное действие у крыс со спонтанной гипертензией. Br J Pharmacol. 2007. 152 (7): 1042–1048. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 97. Лю З., Чжао Ю., Вэй Ф. и др. Лечение комбинацией телмисартана и розувастатина оказывает положительный синергетический эффект на улучшение функционального дисбаланса Th27 / Treg у пациентов с артериальной гипертензией и атеросклерозом сонных артерий. Атеросклероз.2014. 233 (1): 291–299. DOI: 10.1016 / j.atherosclerosis.2013.12.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98. Клингхаммер Л., Уршель К., Цича И. и др. Влияние телмисартана на воспалительное состояние у пациентов с коронарным атеросклерозом — влияние на IP-10, TNF-альфа и MCP-1. Цитокин. 2013. 62 (2): 290–296. DOI: 10.1016 / j.cyto.2013.02.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 99. Mohamed MM, El-Ghonaimy EA, Nouh MA, Schneider RJ, Sloane BF, El-Shinawi M. Цитокины, секретируемые макрофагами, выделенными из опухолевой микросреды пациентов с воспалительным раком молочной железы, обладают хемотаксическими свойствами.Int J Biochem Cell Biol. 2014; 46: 138–147. DOI: 10.1016 / j.biocel.2013.11.015. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100. Guo Z, Zhang R, Li J, Xu G. Влияние телмисартана на экспрессию рецепторов адипонектина и никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы в сердце и аорте у крыс с диабетом 2 типа. Кардиоваск Диабетол. 2012; 11: 94. DOI: 10.1186 / 1475-2840-11-94. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101. Соноки К., Ивасе М., Охдо С. и др. Телмисартан и N-ацетилцистеин подавляют экспрессию секреторной фосфолипазы A2 группы V в эндотелиальных клетках человека, стимулированных TNF-альфа, и снижают ассоциированную атерогенность.J Cardiovasc Pharmacol. 2012. 60 (4): 367–374. DOI: 10.1097 / FJC.0b013e3182646ccc. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Панг Т., Беники Дж., Ван Дж., Орекна М., Санчес-Лемус Э., Сааведра Дж. М.. Телмисартан улучшает индуцированный липополисахаридом врожденный иммунный ответ за счет активации гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в моноцитах человека. J Hypertens. 2012. 30 (1): 87–96. DOI: 10.1097 / HJH.0b013e32834dde5f. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Мацумура Т., Киношита Х., Исии Н. и др.Телмисартан оказывает антиатеросклеротическое действие, активируя гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, в макрофагах. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2011. 31 (6): 1268–1275. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.222067. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Marketou ME, Kontaraki JE, Tsakountakis NA, et al. Дифференциальный эффект телмисартана и амлодипина на хемоаттрактантный белок-1 моноцитов и экспрессию гена гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в периферических моноцитах у пациентов с гипертонической болезнью.Am J Cardiol. 2011; 107 (1): 59–63. DOI: 10.1016 / j.amjcard.2010.08.048. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 105. Пан Q, Ян XH, Cheng YX. Ангиотензин II стимулирует выработку МСР-1 в эндотелиальных клетках клубочков крыс посредством передачи сигналов NAD (P) H-оксидаза-зависимый ядерный фактор-каппа B. Braz J Med Biol Res. 2009. 42 (6): 531–536. [PubMed] [Google Scholar] 106. Беренсон-младший. Рекомендации по лечению золедроновой кислотой пациентов с метастазами в кости. Онколог. 2005. 10 (1): 52–62. [PubMed] [Google Scholar] 107.Перри CM, Фиггитт Д.П. Золедроновая кислота: обзор ее использования у пациентов с запущенным раком. Наркотики. 2004. 64 (11): 1197–1211. [PubMed] [Google Scholar] 108. Ли ЕС, Дэвис Л.Е. Золедроновая кислота: новый парентеральный бисфосфонат. Clin Ther. 2003. 25 (11): 2669–2708. [PubMed] [Google Scholar] 109. Kaiser T, Teufel I, Geiger K и др. Бисфосфонаты модулируют жизненно важные функции остеобластов человека и влияют на их взаимодействие с клетками рака груди. Лечение рака груди Res. 2013. 140 (1): 35–48. DOI: 10.1007 / s10549-013-2613-z.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 110. Охба Т., Коул Х.А., Кейтс Дж. М. и др. Бисфосфонаты ингибируют остеолиз, опосредованный остеосаркомой, за счет ослабления экспрессии опухолью MCP-1 и RANKL. J Bone Miner Res. 2014. 29 (6): 1431–1445. DOI: 10.1002 / jbmr.2182. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. He M, Fan W, Zhang X. Адъювантная терапия золедроновой кислотой для пациентов с раком груди на ранней стадии: обновленный систематический обзор и метаанализ. J Hematol Oncol. 2013; 6 (1): 80. DOI: 10.1186 / 1756-8722-6-80.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112. Риткоттер Э., Менк К., Блекманн А. и др. Золедроновая кислота подавляет инвазию клеток рака молочной железы, вызванных макрофагами / микроглией. Oncotarget. 2013. 4 (9): 1449–1460. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 113. Hiroshima Y, Maawy A, Hassanein MK и др. Увеличение злокачественности рака поджелудочной железы человека с образованием опухолевых макрофагов предотвращается с помощью золедроновой кислоты. PLoS One. 2014; 9 (8): e103382. DOI: 10.1371 / journal.pone.0103382. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 115.Cynis H, Kehlen A, Haegele M и др. Ингибирование глутамилциклазы облегчает CCL2-опосредованное воспаление неалкогольной жировой болезни печени у мышей. Int J Exp Pathol. 2013. 94 (3): 217–225. DOI: 10.1111 / iep.12020. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 116. Pae CU. Потенциальная роль хемоаттрактантного белка-1 моноцитов при большом депрессивном расстройстве. Психиатрическое расследование. 2014. 11 (3): 217–222. DOI: 10.4306 / pi.2014.11.3.217. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 117.Новак М., Стшельчик А., Рейф П.С. и др. Миноциклин как сильнодействующее противосудорожное средство у пациентов с астроцитомой и лекарственно-устойчивой эпилепсией. Захват. 2012. 21 (3): 227–228. DOI: 10.1016 / j.seizure.2011.12.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 118. Левковиц Ю., Мендлович С., Рикес С. и др. Двойное слепое рандомизированное исследование миноциклина для лечения негативных и когнитивных симптомов при ранней фазе шизофрении. J Clin Psychiatry. 2010. 71 (2): 138–149. DOI: 10.4088 / JCP.08m04666yel. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 119.Лю Ф., Го Х, Ву Р. и др. Добавки миноциклина для лечения негативных симптомов ранней фазы шизофрении: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Schizophr Res. 2014. 153 (1–3): 169–176. DOI: 10.1016 / j.schres.2014.01.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 120. Ghanizadeh A, Dehbozorgi S, Omrani Sigaroodi M, Rezaei Z. Миноциклин в качестве дополнительного лечения уменьшает негативные симптомы шизофрении; рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование. Недавние открытия Pat Inflamm Allergy Drug.2014; 8 (3): 211–215. [PubMed] [Google Scholar] 121. Насралла Х, Тандон Р., Кешаван М. Помимо фактов в шизофрении: устранение пробелов в диагностике, патофизиологии и лечении. Epidemiol Psychiatr Sci. 2011. 20 (4): 317–327. [PubMed] [Google Scholar] 122. Best MG, Sol N, Zijl S, Reijneveld JC, Wesseling P, Wurdinger T. Жидкие биопсии у пациентов с диффузной глиомой. Acta Neuropathol. 2015; 129 (6): 849–865. DOI: 10.1007 / s00401-015-1399-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 123.Пукроп Т., Дехгани Ф., Чуанг Х.Н. и др. Микроглия способствует колонизации ткани мозга клетками рака груди Wnt-зависимым образом. Глия. 2010. 58 (12): 1477–1489. DOI: 10.1002 / glia.21022. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 124. Хасегава Ю., Тан Д., Такахаши Н., Хаяшизаки Ю., Форрест А. Р.. CCL2 усиливает плюрипотентность индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток путем активации генов, связанных с гипоксией. Научный отчет 2014; 4: 5228. DOI: 10,1038 / srep05228. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 125. Jung HJ, Seo I, Jha BK, Suh SI, Suh MH, Baek WK.Миноциклин подавляет ангиогенез in vitro за счет подавления трансляции HIF-1α Arch Biochem Biophys. 2014; 545: 74–82. DOI: 10.1016 / j.abb.2013.12.023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 126. Баер C, Squadrito ML, Iruela-Arispe ML, De Palma M. Взаимные взаимодействия между эндотелиальными клетками и макрофагами в ангиогенных сосудистых нишах. Exp Cell Res. 2013. 319 (11): 1626–1634. DOI: 10.1016 / j.yexcr.2013.03.026. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 127. Шруфер Р., Лютце Н., Шимейнски Дж., Вальцог Б.Человеческие нейтрофилы способствуют ангиогенезу посредством паракринного механизма прямой связи с участием эндотелиального интерлейкина-8. Heart Circ Physiol. 2005; 288: h2186 – h2192. [PubMed] [Google Scholar] 128. Редди К., Гаспар Л.Э., Кавана Б.Д. и др. Проспективная оценка связанного со здоровьем качества жизни у пациентов с мультиформной глиобластомой, получавших лечение в рамках II фазы исследования гипофракционированной IMRT с темозоломидом. J Neurooncol. 2013. 114 (1): 111–116. DOI: 10.1007 / s11060-013-1159-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 129.Чжан Л., Ли К., Сан Р. и др. Миноциклин улучшает когнитивные нарушения, вызванные облучением всего мозга: исследование на животных. Радиат Онкол. 2014; 9 (1): 281. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 130. Джануэль Э., Урсу Р., Альхафаджи А. и др. Влияние блокады ренин-ангиотензиновой системы на клинический исход при глиобластоме. Eur J Neurol. 2015. 22 (9): 1304–1309. DOI: 10.1111 / ene.12746. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Советы по выбору и покупке трактора МТЗ-80 и МТЗ-82

Как купить трактор МТЗ-80 (МТ-82)

Сегодня сельское хозяйство и сельское хозяйство Фонд в целом мы вышли на такой уровень, что их нормальное функционирование совершенно невозможно представить без специализированного оборудования.В связи с этим данная сфера деятельности требует постоянного внедрения новой техники, такой как, например, трактор. Самыми известными из них считаются такие модели, как МТЗ-80 и МТЗ-82

Основными преимуществами моделей МТЗ являются не только очень низкая стоимость, малый расход топлива, но и высокий КПД и большой выбор блокировок. устройств. Таким образом в тракторе содержатся замечательные свойства: идеальное сочетание цены и качества, подкрепленное еще большей эффективностью использования.

Трактор МТЗ идеально подходит как для малых, так и для средних хозяйств.Адаптированные к нашим климатическим условиям, эти тракторы широко распространены на территории Украины, а доступная цена позволяет им занимать лидирующие позиции в своей области.

Тракторы МТЗ-80 и МТЗ-82 — это те же тракторы МТЗ-50 и МТЗ-52 соответственно, которые выпускались ранее, но модернизировались. Общность деталей улучшенных моделей составляет 70%, а компоновка осталась стандартной для данного семейства тракторов.

МТЗ-80 и МТЗ-82 выпускаются в нескольких модификациях, которые имеют лишь незначительные отличия друг от друга, в том числе тип и передаточное число трансмиссии, способ запуска двигателя, заднее пространство для крепления и внешний вид. .На тракторах данной модели установлены четырехцилиндровые четырехтактные дизельные двигатели семейства 4Ч21 / 12,5 с полуотделенной камерой сгорания производства Минского моторного завода. Объем двигателя 4,75 л. с установленной мощностью 55 кВт.

Сопоставление МТЗ-80 и МТЗ-82 осуществляется только с помощью механической трансмиссии. Трактор Данная модель имеет следующие характеристики: сухое, однодисковое, постоянно замкнутое сцепление; девятиэтажный двухдиапазонный с понижающей передачей; количество передач: 18 вперед и 4 назад.Некоторые тракторы, выпускаемые с 1985 года, имеют гидравлическую трансмиссию, переключение осуществляется под нагрузкой. Задний мост трактора МТЗ-80 и МТЗ-82 имеет дифференциал с функцией блокировки, при этом управление осуществляется гидравлически (на старших моделях — механически, с помощью педали помощи на полу кабины). Под панелью приборов в таких тракторах установлена ​​шкала режимов, которая напрямую связана с рулевым механизмом. Переключатель имеет следующие режимы:

• при разблокированном дифференциале;

• самоблокировка, возникающая при повороте передних колес на 13 градусов;

• принудительная блокировка, реализация которой происходит независимо от угла поворота колес.

Невозможно выполнить запрос

 SELECT redirect. *, Site.domain как домен FROM перенаправление LEFT JOIN site ON site.id = redirect.site_id ГДЕ 1 И `redirect`.incoming = 'img / спонсоры- 10-19 / eco / masterpact.pdf 'ORDER BY redirect.id DESC LIMIT 1 

Ошибка MySQL : Таблица’ qjkqvkkkyw.redirect ‘не существует

Отладка :

0:

907 907 907 907 907 907 файл: / home / 371062.cloudwaysapps.com/qjkqvkkkyw/public_html/apps/dblib.php строка: функция: 907 907 907 907 SELECT redirect. *, Site.domain как домен FROM перенаправление LEFT JOIN site ON site.id = redirect.site_id ГДЕ 1 И `redirect`.incoming = ‘img / спонсоры-10-19 / eco / masterpact .pdf ‘ORDER BY редирект.id DESC LIMIT 1 1: 2: 3: 1: файл: /home/371062.cloudwaysapps.com/qjkqvkkkyw/public_html/apps/dblib.php 407407 функция: args: 0: SELECT редирект.*, site.domain как домен ОТ редиректа ЛЕВЫЙ ПРИСОЕДИНЯЙТЕСЬ к сайту НА site.id = redirect.site_id ГДЕ 1 И `redirect`.incoming = ‘img / спонсоры-10-19 / eco / masterpact.pdf’ ЗАКАЗАТЬ redirect.id DESC ОГРАНИЧЕНИЕ 1 1: 2: 3: 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 907 2: 907 файл: / home / 371062.cloudwaysapps.com/qjkqvkkkyw/public_html/apps/Redirect.php строка: функция: функция: SELECT redirect. *, Site.domain как домен FROM перенаправление LEFT JOIN site ON site.id = redirect.site_id ГДЕ 1 И `redirect`.incoming = [входящий] ORDER BY redirect.id DESC LIMIT 1 1: блокирование MCP-1 с помощью режима MTZ OncoTargets and Therapy 2016: 9 отправьте вашу рукопись | www.dovepress.com Dovepress Dovepress 2543 На пути к нецитотоксической терапии глиобластомы 46. Getts DR, Terry RL, Getts MT, et al. Ly6c + «воспалительные моноциты» — это предшественники микроглии, патогенно рекрутируемые на вирусный энцефалит Западного Нила . J Exp Med. 2008. 205 (10): 2319–2337. DOI: 10.1084 / jem.20080421. 47. Чае М., Петерсон Т.Э., Балджеман А. и др. Увеличение количества ассоциированных с глиомой моноцитов приводит к увеличению количества внутриопухолевых и системных миелоидных супрессорных клеток на мышиной модели.Neuro Oncol. 2015; 17 (7): 978–991. DOI: 10.1093 / neuonc / nou343. 48. Gielen PR, Schulte BM, Kers-Rebel ED, et al. Увеличение CD14-положительных и CD15-положительных миелоидных супрессорных клеток субпопуляций в крови пациентов с глиомой, но преобладание CD15-положительных миелоидных супрессорных клеток в ткани глиомы. J Neuropathol Exp Neurol. 2015; 74 (5): 390–400. 49. Rodrigues JC, Gonzalez GC, Zhang L, et al.Нормальные человеческие моноциты , подвергшиеся воздействию клеток глиомы, приобретают свойства миелоидных клеток-супрессоров . Neuro Oncol. 2010. 12 (4): 351–365. DOI: 10.1093 / neuonc / nop023. 50. Bloch O, Crane CA, Kaur R, Safaee M, Rutkowski MJ, Parsa AT. Глиомы способствуют иммуносупрессии за счет индукции экспрессии B7-h2 в связанных с опухолью макрофагах. Clin Cancer Res. 2013; 19 (12): 3165–3175. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-3314. 51. Thorne AH, Meisen WH, Russell L, et al. Роль богатого цистеином белка 61 (CCN1) в опосредованном макрофагами онколитическом вирусе простого герпеса, очищенном от вируса . Mol Ther. 2014. 22 (9): 1678–1687. DOI: 10.1038 / мт.2014.101. 52. Бухари А., Алхосин М., Броннер С. и др. Сверхэкспрессия UHRF1, индуцированная активацией CD47, связана с подавлением опухолевых супрессоров гена сорного белка p16INK4A в клетках глиобластомы. Anticancer Res.2015; 35 (1): 149–157. 53. Pyonteck SM, Akkari L, Schuhmacher AJ, et al. Ингибирование CSF-1R изменяет поляризацию макрофагов и блокирует прогрессирование глиомы. Nat Med. 2013; 19 (10): 1264–1272. DOI: 10,1038 / нм.3337. 54. Коханбаш Г., МакКавени К., Сакаки М. и др. GM-CSF способствует иммуносупрессивной активности миелоидных клеток, инфильтрирующих глиому, через рецептор интерлейкина-4-альфа . Cancer Res. 2013. 73 (21): 6413–6423. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-4124. 55. Альбулеску Р., Кодричи Е., Попеску И.Д. и др. Цитокиновые паттерны в прогрессии опухоли головного мозга . Посредники In amm. 2013; 2013: 979748. DOI: 10.1155 / 2013/979748. 56. Revoltella RP, Menicagli M, Campani D. Гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор как аутокринный фактор выживания-роста в глиомах человека. Цитокин. 2012. 57 (3): 347–359. DOI: 10.1016 / j.цито. 2011.11.016. 57. Карран С.С., Эванс М.Д., Бертич П.Дж. Производство GM-CSF клетками глиобластомы играет функциональную роль в выживании, активации и росте эозинофилов Производство фактора для усиления пролиферации опухолевых клеток. J Immunol. 2011; 187 (3): 1254–1263. DOI: 10.4049 / jimmunol.1001965. 58. Mueller MM, Herold-Mende CC, Riede D, Lange M, Steiner HH, Fusenig NE. Аутокринная регуляция роста колонии гранулоцитов — стимулирующий фактор и гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор в глиомах человека с прогрессированием опухоли.Am J Pathol. 1999; 155 (5): 1557–1567. 59. Васко С., Канацца А., Риццо А. и др. Миграция и фенотип циркулирующих регуляторных Т-клеток у пациентов с глиобластомой: исследование in vitro. J Neu- rooncol. 2013. 115 (3): 353–363. DOI: 10.1007 / s11060-013-1236-х. 60. Джордан Дж.Т., Сан В., Хуссейн С.Ф., ДеАнгуло Дж., Прабху С.С., Хеймбергер А.Б. Предпочтительная миграция регуляторных Т-клеток, опосредованная секретируемыми глиомами хемокинов, может быть заблокирована химиотерапией.Cancer Immunol Immunother. 2008. 57 (1): 123–131. 61. Lin Y, Zhang G, Zhang J, et al. Панель из четырех цитокинов предсказывает прогноз пациентов со злокачественными глиомами. J Neurooncol. 2013; 114 (2): 199–208. DOI: 10.1007 / s11060-013-1171-х. 62. Liang Y, Bollen AW, Gupta N. CC хемокиновый рецептор-2A часто сверхэкспрессируется в глиобластоме . J Neurooncol. 2008. 86 (2): 153–163. 63. Lindemann C, Marschall V, Weigert A, Klingebiel T, Fulda S.Smac -индуцированная миметиком повышающая регуляция CCL2 / MCP-1 запускает миграцию и инвазию клеток глиобластомы и паракринным образом влияет на микроокружение опухоли. Неоплазия. 2015; 17 (6): 481–489. DOI: 10.1016 / j.neo.2015.05.002. 64. Kuratsu J, Yoshizato K, Yoshimura T., Leonard EJ, Takeshima H, Ushio Y. Количественное исследование моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1) в спинномозговой жидкости и жидкости кисты пациентов с злокачественными новообразованиями. Нант глиома.J Natl Cancer Inst. 1993. 85 (22): 1836–1839. 65. Desbaillets I, Tada M, de Tribolet N, Diserens AC, Hamou MF, Van Meir EG. Человеческие астроцитомы и глиобластомы экспрессируют моноциты хемоаттрактантный белок-1 (МСР-1) in vivo и in vitro. Int J Cancer. 1994; 58 (2): 240–247. 66. Wurdinger T, Deumelandt K, van der Vliet HJ, Wesseling P, de Gruijl TD. Механизмы интимного и дальнего взаимодействия между глиомой и миелоидными клетками: как разорвать порочный круг.Biochim Biophys Acta. 2014; 1846 (2): 560–575. DOI: 10.1016 / j.bbcan.2014.10.003. 67. Лу-Эмерсон С., Снудерл М., Киркпатрик Н.Д. и др. Увеличение количества опухолевых макрофагов на после антиангиогенной терапии связано с низкой выживаемостью среди пациентов с рецидивирующей глиобластомой. Neuro Oncol. 2013; 15 (8): 1079–1087. DOI: 10,1093 / neuonc / not082. 68. Elewa HF, Hilali H, Hess DC, Machado LS, Fagan SC. Миноциклин для кратковременной нейропротекции .Фармакотерапия. 2006. 26 (4): 515–521. 69. Сайвин С., Ховин Г. Клиническая фармакокинетика доксициклина и миноциклина . Клин Фармакокинет. 1988. 15: 355–366. 70. Kim HS, Suh YH. Миноциклин и нейродегенеративные заболевания. Behav Brain Res. 2009. 196 (2): 168–179. DOI: 10.1016 / j.bbr.2008.09.040. 71. Ochsendorf F. Миноциклин при вульгарных угрях: преимущества и риски. Am J Clin Dermatol. 2010. 11 (5): 327–341. DOI: 10.2165 / 11319280- 000000000-00000. 72. Гарридо-Меса Н., Зарсуэло А., Гальвес Дж. Миноциклин: намного больше, чем антибиотик. Br J Pharmacol. 2013. 169 (2): 337–352. DOI: 10.1111 / bph.12139. 73. Митчелл Р.М., Ли С.И., Рандаццо В.Т., Симмонс З., Коннор мл. Влияние вариантов HFE и клеточного железа на хемоаттрактантный белок-1 моноцитов. J Нейровоспламенение. 2009; 6: 6. DOI: 10.1186 / 1742-2094-6-6. 74. Тай К., Ивасаки Х, Икегая С., Уэда Т.Миноциклин модулирует продукцию цитокинов и хемокинов в стимулированных липополисахаридами моноцитарных клетках THP-1, ингибируя рилирование альфа / бета-фосфо- киназы IkB. Перевод Рез. 2013. 161 (2): 99–109. DOI: 10.1016 / j.trsl.2012. 10.001. 75. Дутта К., Кумават К.Л., Назми А., Мишра М.К., Басу А. Миноциклин по-разному модулирует вирусную инфекцию и персистентность в экспериментальной модели японского энцефалита .J. Neuroimmune Pharmacol. 2010; 5 (4): 553–565. DOI: 10.1007 / s11481-010-9233-8. 76. Zink MC, Uhrlaub J, DeWitt J, et al. Нейропротектор и активность миноциклина против вируса иммунодефицита человека . ДЖАМА. 2005; 293 (16): 2003–2011. 77. Quick ED, Leser JS, Clarke P, Tyler KL. Активация собственных иммунных ответов и микроглиальный фагоцитоз в срезе спинного мозга ex vivo , модель культуры вируса Западного Нила.J Virol. 2014; 88 (22): 13005–13014. DOI: 10.1128 / JVI.01994-14. 78. Абкауэр С.Ф., Лин С.М., Шанмугам С., Мутусами А., Барбер А.Дж., Антонетти Д.А. Миноциклин предотвращает воспаление сетчатки и сосудистую проницаемость после ишемического реперфузионного повреждения. J Neuroin fl amma- tion. 2013; 10: 149. DOI: 10.1186 / 1742-2094-10-149. 79. Тейчер Б.А., Дюпюи Н.П., Эми Й., Икебе М., Какеджи Ю., Менон К. Повышение эффективности химио- и лучевой терапии с помощью раствора гемоглобина в глиосаркоме 9L.In Vivo. 1995. 9 (1): 11–18. 80. Weingart JD, Sipos EP, Brem H. Роль миноциклина в лечении внутричерепной глиомы 9L. J Neurosurg. 1995. 82 (4): 635–640. 81. Frazier JL, Wang PP, Case D, et al. Местная доставка миноциклина и системного BCNU обладают синергическим действием при лечении внутричерепной глиомы . J Neurooncol. 2003. 64 (3): 203–209. 82. Bow H, Hwang LS, Schildhaus N, et al. Местная доставка ангиогенеза — ингибитор миноциклина в сочетании с лучевой терапией и пероральной темозоло- химиотерапия при глиоме 9L.J Neurosurg. 2014. 120 (3): 662–669. DOI: 10.3171 / 2013.11.JNS13556. 83. Лю В.Т., Линь С.Х., Сяо М., Гин П.В. Миноциклин подавляет рост глиомы, вызывая аутофагию. Аутофагия. 2011. 7 (2): 166–175. 84. Час MJ, Лю В.Т., Лу И.К., Куо СК, Гин П.В. Усиленное повреждение ДНК как основание для усиленного уничтожения клеток глиомы под действием MJ-66 в комбинации с миноциклином. Am J Cancer Res. 2014. 4 (5): 474–483. Беларусь МТЗ 80 сервис мануал Беларусь МТЗ 80 сервис мануал Переключить навигацию.беларус мтз-80 (= мтс-80) — трактор, шлеппер — — фотоархив- беларусский мтз-80 | скельбия. 3 (22. 1: Минский тракторный завод базовая модель беларус-80. МТЗ беларусь получил 32 международных сертификата качества. 2- 82п руководство по ремонту тракторов серии беларус 611 полное руководство по ремонту в мастерской. вы получите этот pdf-файл по электронной почте на ваш электронный адрес PayPal в течение 4 часов с момента покупки.Руководство по ремонту трактора беларус мт3- 80 мт3- 6м мт3- 82. мощность, руководства по эксплуатации, литература по технике мтз, разное.беларусь мтз 800 серии. руководство по ремонту тракторов беларус 250ас, 250, т25, т25а. инструкция по эксплуатации тракторов беларус. облегчить любой ремонт, капитальный ремонт, тестирование, регулировку, демонтаж, замену и замену, осмотр. включать подробные пошаговые инструкции, схемы, иллюстрации по разборке и сборке. беларусь mtzseries инструкции (0/3) без подкатегорий. gnik rolniczy belarus mtz 80 — мазовецкое воеводство — спрзедам — ​​ягро. 99 огромный выбор запчастей беларусь и мануалов качественный pdf сервис мануал на беларус мтз 800 серии! трактор беларус мт3- 80 руководство по ремонту.сделать предложение — каталог запчастей беларус 400а 400ан 420а 420ан и гарантийное обслуживание 1988 книга запчастей тракторы беларус мт3- 80 и мт3- 82 российский твердый переплет сток # 10г $ 9. Проект реставрации беларус мтз-82. hd фото и обои беларус мтз-80 производства беларусь / top world auto. учетная запись пользователя не требуется. полное сервисное руководство по ремонту тракторов беларус мтз 50/500/80/800/90/900. com mtz 80 manual — devstudyin- ukcom belarus mtz 80 manual легко использовать в нашей цифровой библиотеке, онлайн-доступ к ней установлен как общедоступный, так что вы можете мгновенно загрузить ее, наша цифровая библиотека сохраняет в объединенных странах, что позволяет вам чтобы получить минимальную задержку при загрузке любой из наших книг.Общее описание и технические характеристики 7 трактор беларус 82 п, предназначенный для работы на рисовых полях, особенности ин-. : -) трактор беларус. 99 стоимость доставки во время оформления заказа. belarus mtzseries инструкции (0/5) без подкатегорий. скачать руководство по ремонту покажет вам все гайки и болты на вашем автомобиле и. беларусь мтз 900 серии. belarustractorstore. беларус 900 / 900. руководство пользователя двигателя каталог запчастей двигателя сервис-мануалы электрические схемы; МТЗ 920/952: английский.com запасные части для тракторов беларус и мтз на сайте крупнейший в северной америке инвентарь. беларусь мтз 90 серии. базовая модель belarus- 80. скачать руководство по ремонту покажет вам каждую гайку и болт на вашем автомобиле и направит вас на каждую механическую процедуру, которую только можно вообразить. com 825 руководство трактора беларус это руководство оператора трактора беларус модели 825 (включая раскладывающиеся иллюстрации) представляет собой цифровую копию оригинала, выпущенного производителем. беларусь мтз 500 серии. беларус мтз-80 значение по спецификации; масса: от 3556 кг до 5250 кг (в зависимости от модели) длина: 3810 мм: высота: 2469 мм: ширина: 1971 мм: клиренс: 465 мм: ширина передней колеи: от 1199 мм до 1801 мм: ширина задней колеи: от 1351 мм до 2106 мм: колесная база: 2360 мм: передние шины: 7. 3 руководство оператора мтз беларус 952. беларус 900, 900. 2 тракторная мастерская сервисное руководство по ремонту скачать сейчас. 4 мб) бесплатные руководства — каталог запчастей для тракторов беларус руководства мтз 250 серии беларус (0/5) без подкатегорий.беларус мтз 80 pdf руководство по ремонту и обслуживанию завода скачать. руководство по обслуживанию трактора беларус (be- s- mtbelarus mt3- 6m | mt3- 80 | mt3- 82, написанное на языке механика, данное руководство по обслуживанию и ремонту (включая техническое обслуживание, капитальный ремонт, разборку и сборку) , регулировка, настройка, эксплуатация, осмотр, диагностика и устранение неисправностей. если вы хотите, чтобы вам было отправлено то же руководство по обслуживанию в формате pdf на DVD, пожалуйста, заплатите 4 доллара.полное руководство по сервисному ремонту белорусских мтзериес. более 3 миллионов тракторов мтз беларус успешно эксплуатируются в более чем 100 странах мира круглый год в различных климатических и почвенных условиях. 4s3a (6 mb) mtz 3522. технические характеристики подлежат корректировке таблица 16, продолжение единица описания значение измерения ходовая часть, рулевые органы управления 0 — 8 схождение передних колес свободный ход рулевого колеса на работающем дизеле, град руководство по эксплуатации тракторов беларус руководство по ремонту тракторов — wordpress.com запчасти для беларуси — тракторы мтз онлайн крупнейший инвентарь в северной америке. Вы покупаете руководство по ремонту беларус мтз 80 и руководство по ремонту и ремонту беларус мтз 80 в формате pdf! включать подробные пошаговые инструкции, схемы, иллюстрации по разборке и сборке. b (342 kb) руководство по монитору данных двигателя gemkb) каталог запчастей 6-цилиндровые двигатели d260. МТЗ Беларусь — это объединение 6-ти сотрудничающих белорусских заводов. 3 руководства оператора МТЗ скачать сейчас; беларусь 80. 2 / 82р — инструкция по эксплуатации и ремонту раздел 11. belarus 250 сервис мануал написан на языке слесаря, это сервис мануал для беларуси пр. тракторы тракторы мануалы для «беларус 820 4wd»: цена мануала; беларусь 1025. мтзсервис мануал. ) разделен на разные разделы. 50-20: задние колеса: n. запчасти для тракторов беларус и мтз на сайте крупнейший в северной америке инвентарь. Инструкция по эксплуатации мтз80 беларусь — mx1. Белорусские МТЗмодели и МТЗмодели тракторы руководство по ремонту pdf. тракторы беларус 820 4wd ручное обслуживание, вы искали разное.трактор беларус мтз 50, мтз 80, мтз 90-500, 800, 900 руководство по ремонту беларус 80. 1 беларус- 920 беларус- 820. 2 / 82р — руководство по эксплуатации раздел 2. трактор беларус мтз 50 сервис / мастерская ремонт скачать скачать сейчас; беларусь б. руководство по ремонту haynes для беларуси мтз 80 руководство по ремонту norton es2 harbor breeze fan manual remote belarus mtz 80 руководство беларус трактор mtz80 & mtz82 брошюра | ebay скачать бесплатно здесь руководство по эксплуатации acura mdx belarus mtz 821 pdf — книги для чтения International 1586 manual тракторы беларусь, тракторы беларусь б / у, беларусь. pdf руководство по ремонту и ремонту беларус мтз 80 сервисную информацию для беларуси. Руководство по ремонту тракторов belarus mtzmodels & mtzmodels в формате pdf руководство по ремонту является незаменимым инструментом для ремонта тракторов belarus mtzmodels и mtzmodels. беларусь мтз 80 серии. БЕЛАРУС МТЗ 50, МТЗ 80, МТЗ 90, 500, 800, 900 серия тракторов полное руководство по ремонту и ремонту тракторов БЕЛАРУС МТЗ 500 серии pdf Заводское сервисное и сервисное руководство скачать Беларусь МТЗ Т25, Т25А2, Т25А3 руководство по эксплуатации и запчастяммасса прицепа без тормозов: 1500 кг. СТО- руководство по обслуживанию и ремонту- тракторы- руководства по тракторам: belarus ciä. инструкция по разборке и сборке мтз-80: 465 инструкция по эксплуатации торо 524 инструкция по эксплуатации беларусь мтзремонт [трактор] | скачать плуг мтз- 80 — youtube продажа сельскохозяйственных тракторов беларусь | Belarus farm mtz80 belarus manual — продажа подержанных тракторов беларус на mascus руководство по эксплуатации. Белорусский МТЗ трактор каталог запчастей руководство 3/80 на английском и французском языках.подробнее о заводе по ремонту и эксплуатации тракторов беларус мтз 50/500/80/800/90/900. руководство по ремонту: ваша цена: 76 $. руководство по эксплуатации и техобслуживанию 6cyl (tier 3, топливный насос bausch) (8 мб) руководство по установке монитора данных двигателя — 806622. стр. 139 беларусь 80. беларусь руководство мтзерис. не более давления масла в гидроусилителе рулевого управления. трактор беларус 1025 (комплект из 3 руководств) руководство по ремонту, запчасти и полное СТО; беларус мтз мтзсерис трактор сервис ремонт руководство по ремонту скачать pdf.Белорусский МТЗ модель / 1). качественный pdf сервис мануал на беларус мтз 80! 4 приложение к руководству по эксплуатации (11. беларусь мтз 50 серия. Посетите официальный сайт мтз беларусь. Часть 22 | технические требования к ремонту переднего моста соблюдаются регулировкой зазора в паре верхних конических шестерен: 0, 10 мм — 0, 5. 5 руководство по эксплуатации тракторов мтз тир4 беларус мтз 50, мтз 80, мтз 90, 500, 800, 900 серия полное руководство по ремонту и обслуживанию тракторов мтзелектсхемы. минский тракторный завод. Manual ka se 2017 sedan manual Sx p50 manual Ec350 manual Worcester термостат ручной Maquina de solda liepin manual 400 amp Manuale utente in italiano karaoke player e103 Ariston rpf843 manual Corrigimenteme manual Как вручную взломать windows 7 подробнее Иммунные ответы при восстановлении и регенерации сердца: сравнительная точка зрения 1. Акпек М., Кайя М.Г., Лам Й.Й., Сахин О., Элджик Д., Челик Т., Эргин А., Гибсон С.М. (2012) Отношение нейтрофилов / лимфоцитов отношение коронарного кровотока к основным неблагоприятным сердечным явлениям в больнице у пациентов с инфарктом миокарда с повышенным ST, которым проводится первичное коронарное вмешательство.Am J Cardiol 110: 621–627 Статья PubMed Google Scholar 2. Arslan F, Smeets MB, O’Neill LA, Keogh B, McGuirk P, Timmers L, Tersteeg C, Hoefer IE, Doevendans PA, Pasterkamp G, de Kleijn DP (2010) Ишемия миокарда / реперфузионная травма опосредовано лейкоцитарным толл-подобным рецептором-2 и снижается системным введением нового антитела против толл-подобного рецептора-2. Тираж 121: 80–90 Статья CAS PubMed Google Scholar 3. Aurora AB, Porrello ER, Tan W, Mahmoud AI, Hill JA, Bassel-Duby R, Sadek HA, Olson EN (2014) Макрофаги необходимы для регенерации сердца новорожденных. J Clin Investigation 124: 1382–1392 Статья CAS PubMed Google Scholar 4. Бассат Э, Мутлак Ю.Е., Гензелинах А., Шадрин И.Ю., Уманский КБ, Ифа О, Каин Д., Раджчман Д., Лич Дж., Бассат Д.Р., Уди Й, Сариг Р., Саги И., Мартин Дж. Ф., Бурсац Н. , Cohen S, Tzahor E (2017) Белок внеклеточного матрикса агрин способствует регенерации сердца у мышей.Nature 547: 179–184 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 5. Beltrami AP, Urbanek K, Kajstura J, Yan SM, Finato N, Bussani R, Nadal-Ginard B, Silvestri F, Leri A, Beltrami CA, Anversa P (2001) Доказательства того, что сердечные миоциты человека делятся после инфаркт миокарда. N Engl J Med 344: 1750–1757 Статья CAS PubMed Google Scholar 6. Bergmann O, Bhardwaj RD, Bernard S, Zdunek S, Barnabe-Heider F, Walsh S, Zupicich J, Alkass K, Buchholz BA, Druid H, Jovinge S, Frisen J (2009) Доказательства обновления кардиомиоцитов у людей. Наука 324: 98–102 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 7. Bersell K, Arab S, Haring B, Kuhn B (2009) Передача сигналов Neuregulin1 / ErbB4 индуцирует пролиферацию кардиомиоцитов и восстановление сердечных повреждений. Cell 138: 257–270 Статья CAS PubMed Google Scholar 8. Bianchi ME (2007) DAMPs, PAMPs и alarmins: все, что нам нужно знать об опасности. J Leukoc Biol 81: 1–5 Статья CAS PubMed Google Scholar 9. Bianchi ME, Agresti A (2005) Белки HMG: динамические игроки в регуляции и дифференцировке генов. Curr Opin Genet Dev 15: 496–506 Статья CAS PubMed Google Scholar 10. Bianchi ME, Crippa MP, Manfredi AA, Mezzapelle R, Rovere Querini P, Venereau E (2017) Белок группы 1 с высокой подвижностью управляет ответами на повреждение тканей посредством воспаления, врожденного и адаптивного иммунитета и восстановления тканей .Immunol Rev 280: 74–82 Артикул CAS PubMed Google Scholar 11. Cao Z, Ren D, Ha T, Liu L, Wang X, Kalbfleisch J, Gao X, Kao R, Williams D, Li C (2013) CpG-ODN, агонист TLR9, ослабляет ишемию миокарда / реперфузионное повреждение: включает активацию передачи сигналов PI3 K / Akt. Biochim Biophys Acta 1832: 96–104 Статья CAS PubMed Google Scholar 12. Chablais F, Veit J, Rainer G, Jaźwińska A (2011) Сердце рыбок данио регенерируется после инфаркта миокарда, вызванного крио-травмой. BMC Dev Biol 11:21 Статья PubMed PubMed Central Google Scholar 13. Чакраборти Т., Мандал А., Мандал М., Дас С., Чакраборти С. (2000) Активация комплемента при сердечных заболеваниях. Роль окислителей. Cell Signal 12: 607–617 Статья CAS PubMed Google Scholar 14. Chan JK, Roth J, Oppenheim JJ, Tracey KJ, Vogl T., Feldmann M, Horwood N, Nanchahal J (2012) Alarmins: ожидают клинического ответа. J Clin Investigation 122: 2711–2719 Статья CAS PubMed Google Scholar 15. Chen C, Feng Y, Zou L, Wang L, Chen HH, Cai JY, Xu JM, Sosnovik DE, Chao W (2014) Роль внеклеточной РНК и передачи сигналов TLR3-Trif в ишемии-реперфузионном повреждении миокарда . J Am Heart Assoc 3: e000683 PubMed PubMed Central Google Scholar 16. Chen GY, Nunez G (2010) Стерильное воспаление: обнаружение повреждений и реакция на них. Nat Rev Immunol 10: 826–837 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 17. Cheng B, Chen HC, Chou IW, Tang TW, Hsieh PC (2017) Использование ранних посттравматических воспалительных реакций для регенерации сердца. J Biomed Sci 24: 7 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 18. Corbett SA, Schwarzbauer JE (1998) Сшивание фибронектина и фибрина: регулятор поведения клеток. Тенденции Cardiovasc Med 8: 357–362 Статья CAS PubMed Google Scholar 19. Curado S, Anderson RM, Jungblut B, Mumm J, Schroeter E, Stainier DY (2007) Условная нацеленная абляция клеток у рыбок данио: новый инструмент для исследований регенерации. Dev Dyn 236: 1025–1035 Статья CAS PubMed Google Scholar 20. Curado S, Stainier DYR, Anderson RM (2008) Опосредованная нитроредуктазой абляция клеток / тканей у рыбок данио: метод абляции с пространственным и временным контролем, применяемый в исследованиях развития и регенерации. Nat Protoc 3: 948–954 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 21. Д’Ува Г., Ааронов А., Лауриола М., Каин Д., Яхалом-Ронен Ю., Карвалью С., Вайзингер К., Бассат Э, Райчман Д., Ифа О, Лысенко М., Конфино Т., Хегеш Дж, Бреннер O, Neeman M, Yarden Y, Leor J, Sarig R, Harvey RP, Tzahor E (2015) ERBB2 запускает регенерацию сердца млекопитающих, способствуя дедифференцировке и пролиферации кардиомиоцитов.Nat Cell Biol 17: 627–638 Статья CAS PubMed Google Scholar 22. Дарехзерешки А., Рубин Н., Гамба Л., Ким Дж., Фрейзер Дж., Хуанг Й., Биллингс Дж., Мохаммадзаде Р., Вуд Дж., Варбертон Д., Картинен В., Лиен К.Л. (2015) Дифференциальная регенеративная способность новорожденных мышей сердца после криовращения. Dev Biol 399: 91–99 Статья CAS PubMed Google Scholar 23. de Preux Charles AS, Bise T, Baier F, Sallin P, Jazwinska A (2016) Предварительное кондиционирование усиливает регенеративные программы в сердце взрослых рыбок данио. Open Biol 6: 160101 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 24. Epelman S, Lavine KJ, Beaudin AE, Sojka DK, Carrero JA, Calderon B, Brija T, Gautier EL, Ivanov S, Satpathy AT, Schilling JD, Schwendener R, Sergin I, Razani B, Forsberg EC , Yokoyama WM, Unanue ER, Colonna M, Randolph GJ, Mann DL (2014) Резидентные кардиальные макрофаги эмбрионального и взрослого происхождения поддерживаются посредством различных механизмов в устойчивом состоянии и во время воспаления.Иммунитет 40: 91–104 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 25. Etoh T, Joffs C, Deschamps AM, Davis J, Dowdy K, Hendrick J, Baicu S, Mukherjee R, Manhaini M, Spinale FG (2001) Активность металлопротеиназы миокарда и интерстициального матрикса после острого инфаркта миокарда . Am J Physiol Heart Circ Physiol 281: H987 – H994 Статья CAS PubMed Google Scholar 26. Fishbein MC, Maclean D, Maroko PR (1978) Экспериментальный инфаркт миокарда у крысы: качественные и количественные изменения в ходе патологической эволюции. Am J Pathol 90: 57–70 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 27. Flick MJ, Du X, Witte DP, Jirouskova M, Соловьев Д.А., Busuttil SJ, Plough EF, Degen JL (2004) Включение фибрина (огена) лейкоцитами через рецептор интегрина alphaMbeta2 / Mac-1 имеет решающее значение. для воспалительного ответа хозяина in vivo.J Clin Investigation 113: 1596–1606 Статья CAS PubMed Google Scholar 28. Forero-Pena DA, Gutierrez FR (2013) Статины как модуляторы биологии регуляторных Т-клеток. Медиаторы Inflamm 2013: 167086 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 29. Frangogiannis NG (2012) Регулирование воспалительной реакции при восстановлении сердца.Circ Res 110: 159–173 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 30. Frangogiannis NG (2014) Воспалительная реакция при повреждении, восстановлении и ремоделировании миокарда. Nat Rev Cardiol 11: 255–265 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 31. Frangogiannis NG (2017) Внеклеточный матрикс при повреждении, восстановлении и ремоделировании миокарда.J Clin Investigation 127: 1600–1612 Статья PubMed Google Scholar 32. Gilles S, Zahler S, Welsch U, Sommerhoff CP, Becker BF (2003) Высвобождение TNF-альфа во время реперфузии миокарда зависит от окислительного стресса и предотвращается стабилизаторами тучных клеток. Cardiovasc Res 60: 608–616 Статья CAS PubMed Google Scholar 33. Годвин Дж. У., Брокес Дж. П. (2006) Регенерация, повреждение тканей и иммунный ответ.J Anat 209: 423–432 Статья PubMed PubMed Central Google Scholar 34. Gong Y, Koh DR (2010) Нейтрофилы способствуют воспалительному ангиогенезу посредством высвобождения предварительно сформированного VEGF в модели роговицы in vivo. Cell Tissue Res 339: 437–448 Статья PubMed Google Scholar 35. Gonzalez-Rosa JM, Martýn V, Peralta M, Torres M, Mercader N (2011) Обширное образование и регресс рубца во время регенерации сердца после крио-травмы у рыбок данио.Разработка 138: 1663–1674 Статья CAS PubMed Google Scholar 36. Han C, Nie Y, Lian H, Liu R, He F, Huang H, Hu S (2015) Острое воспаление стимулирует регенеративную реакцию в сердце новорожденных мышей. Cell Res 25: 1137–1151 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 37. Han P, Zhou XH, Chang N, Xiao CL, Yan S, Ren H, Yang XZ, Zhang ML, Wu Q, Tang B, Diao JP, Zhu X, Zhang C, Li CY, Cheng H , Xiong JW (2014) Перекись водорода стимулирует регенерацию сердца с помощью механизма дерепрессии.Cell Res 24: 1091–1107 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 38. Hartman MHT, Groot HE, Leach IM, Karper JC, Van Der Harst P (2018) Трансляционный обзор ингибирования цитокинов при остром инфаркте миокарда и хронической сердечной недостаточности. Тенденции Cardiovasc Med 28: 369–379 Статья CAS PubMed Google Scholar 39. Хашми С., Аль-Салам С. (2015) Острый инфаркт миокарда и ишемия-реперфузионное повреждение миокарда: сравнение. Int J Clin Exp Pathol 8: 8786–8796 PubMed PubMed Central Google Scholar 40. Haubner BJ, Adamowicz-Brice M, Khadayate S, Tiefenthaler V, Metzler B, Aitman T, Penninger JM (2012) Полная регенерация сердца на мышиной модели инфаркта миокарда. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк) 4: 966–977 Статья CAS Google Scholar 41. Hilgendorf I, Gerhardt LM, Tan TC, Winter C, Holderried TA, Chousterman BG, Iwamoto Y, Liao R, Zirlik A, Scherer-Crosbie M, Hedrick CC, Libby P, Nahrendorf M, Weissleder R, Swirski FK (2014) Моноциты Ly-6Chigh зависят от Nr4a1, чтобы сбалансировать воспалительную и репаративную фазы в инфарктном миокарде. Circ Res 114: 1611–1622 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 42. Hofmann U, Frantz S (2015) Роль лимфоцитов в повреждении, заживлении и ремоделировании миокарда после инфаркта миокарда.Circ Res 116: 354–367 Статья CAS PubMed Google Scholar 43. Horckmans M, Ring L, Duchene J, Santovito D, Schloss MJ, Drechsler M, Weber C, Soehnlein O, Steffens S (2017) Нейтрофилы организуют заживление после инфаркта миокарда путем поляризации макрофагов в сторону репаративных фенотипов. Eur Heart J 38: 187–197 CAS PubMed Google Scholar 44. Hsieh PC, Segers VF, Davis ME, Macgillivray C, Gannon J, Molkentin JD, Robbins J, Lee RT (2007) Данные исследования генетического картирования судеб, свидетельствующие о том, что стволовые клетки обновляют кардиомиоциты взрослых млекопитающих после травмы. Nat Med 13: 970–974 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 45. Huang W-C, Yang C-C, Chen IH, Liu Y-ML, Chang S-J, Chuang Y-J (2013) Лечение глюкокортикоидами подавляло ранние иммунные ответы и нарушало восстановление сердца у взрослых рыбок данио.PLoS One 8: e66613 Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 46. Hui SP, Sheng DZ, Sugimoto K, Gonzalez-Rajal A, Nakagawa S, Hesselson D, Kikuchi K (2017) Регуляторные Т-клетки рыбок данио опосредуют орган-специфические регенеративные программы. Dev Cell 43: 659–672.e5 Статья CAS PubMed Google Scholar 47. Ито К., Мориока М., Кимура С., Тасаки М., Инохая К., Кудо А. (2014) Дифференциальные репаративные фенотипы между рыбками данио и медаками после сердечной травмы.Dev Dyn 243: 1106–1115 Статья CAS PubMed Google Scholar 48. Иванов С., Драгой А.М., Ван Х, Даллакоста К., Лутен Дж., Муско Дж., Сития Дж., Яп Г.С., Ван И, Бирон, Калифорния, Бьянки М.Э., Ван Х., Чу В.М. для HMGB1 в TLR9-опосредованных воспалительных ответах на CpG-ДНК. Кровь 110: 1970–1981 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 49. Kain V, Ingle KA, Colas RA, Dalli J, Prabhu SD, Serhan CN, Joshi M, Halade GV (2015) Resolvin D1 активирует разрешающую воспалительную реакцию в селезенке и желудочках после инфаркта миокарда, что приводит к улучшению функции желудочков. J Mol Cell Cardiol 84: 24–35 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 50. Каин В., Прабху С.Д., Халаде Г.В. (2014) Повторное рассмотрение воспаления: воспаление в сравнении с разрешением воспаления после инфаркта миокарда.Basic Res Cardiol 109: 444 Артикул CAS PubMed Google Scholar 51. Кавагути М, Такахаши М, Хата Т, Кашима Y, Усуи Ф, Моримото Х, Идзава А, Такахаши Й, Масумото Дж, Кояма Дж, Хонго М, Нода Т, Накаяма Дж, Сагара Дж, Танигути С. , Ikeda U (2011) Инфламмасомная активация сердечных фибробластов важна для ишемии / реперфузионного повреждения миокарда. Тираж 123: 594–604 Статья CAS PubMed Google Scholar 52. Kikuchi K, Holdway JE, Major RJ, Blum N, Dahn RD, Begemann G, Poss KD (2011) Производство ретиноевой кислоты эндокардом и эпикардием является реакцией на травмы, необходимой для регенерации сердца рыбок данио. Dev Cell 20: 397–404 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 53. Kimura W, Nakada Y, Sadek HA (2017) Гипоксия индуцировала регенерацию миокарда. J Appl Physiol (1985) 123: 1676–1681 Статья CAS Google Scholar 54. Klune JR, Dhupar R, Cardinal J, Billiar TR, Tsung A (2008) HMGB1: передача сигналов эндогенной опасности. Mol Med 14: 476–484 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 55. Конфино Т., Ланда Н., Бен-Мордехай Т., Леор Дж. (2015) Тип травмы определяет способ восстановления сердца новорожденных и взрослых. J Am Heart Assoc 4: e001320 Статья PubMed PubMed Central Google Scholar 56. Коно Х., Рок К.Л. (2008) Как умирающие клетки предупреждают иммунную систему об опасности. Nat Rev Immunol 8: 279–289 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 57. Kumar AG, Ballantyne CM, Michael LH, Kukielka GL, Youker KA, Lindsey ML, Hawkins HK, Birdsall HH, Mackay CR, Larosa GJ, Rossen RD, Smith CW, Entman ML (1997) Индукция моноцитов хемоаттрактантный белок-1 в мелких венах ишемизированного и реперфузированного миокарда собак.Тираж 95: 693–700 Статья CAS PubMed Google Scholar 58. Lai SL, Marin-juez R, Moura PL, Kuenne C, Lai JKH, Tsedeke AT, Guenther S, Looso M, Stainier DY (2017) Взаимный анализ рыбок данио и медака показывает, что использование иммунного ответа способствует сердечная регенерация. Elife 6: e25605 Статья PubMed PubMed Central Google Scholar 59. Lavine KJ, Epelman S, Uchida K, Weber KJ, Nichols CG, Schilling JD, Ornitz DM, Randolph GJ, Mann DL (2014) Определенные клоны макрофагов способствуют разным моделям восстановления и ремоделирования сердца у новорожденных и взрослых. Proc Natl Acad Sci 111: 16029–16034 Статья CAS PubMed Google Scholar 60. Li J, Yang KY, Tam RCY, Chan VW, Sheng B, Hori S, Zhou B, Lo YMD, Lui KO (2018) Регуляторные Т-клетки необходимы для регенерации сердца новорожденных.bioRxiv. https://doi.org/10.1101/355065 Артикул Google Scholar 61. Lien CL, Schebesta M, Makino S, Weber GJ, Keating MT (2006) Анализ экспрессии генов регенерации сердца рыбок данио. PLoS Biol 4: e260 Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 62. Lorchner H, Poling J, Gajawada P, Hou Y, Polyakova V, Kostin S, Adrian-Segarra JM, Boettger T, Wietelmann A, Warnecke H, Richter M, Kubin T, Braun T (2015) Миокардиальный исцеление требует Reg3β-зависимого накопления макрофагов в ишемизированном сердце.Nat Med 21: 353–362 Статья CAS PubMed Google Scholar 63. Lu C, Ren D, Wang X, Ha T, Liu L, Lee EJ, Hu J, Kalbfleisch J, Gao X, Kao R, Williams D, Li C (2014) Toll-like рецептор 3 воспроизведения роль в инфаркте миокарда и ишемическом / реперфузионном повреждении. Biochim Biophys Acta 1842: 22–31 Статья CAS PubMed Google Scholar 64. Mahmoud AI, Kocabas F, Muralidhar SA, Kimura W, Koura AS, Thet S, Porrello ER, Sadek HA (2013) Meis1 регулирует остановку клеточного цикла послеродовых кардиомиоцитов.Nature 497: 249–253 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 65. Marin-Juez R, Marass M, Gauvrit S, Rossi A, Lai S.-L, Materna SC, Black BL, Stainier DYR (2016) Быстрая реваскуляризация поврежденной области необходима для поддержки регенерации сердца рыбок данио. Proc Natl Acad Sci 113: 11237–11242 Статья CAS PubMed Google Scholar 66. Markowski P, Boehm O, Goelz L, Haesner AL, Ehrentraut H, Bauerfeld K, Tran N, Zacharowski K, Weisheit C, Langhoff P, Schwederski M, Hilbert T, Klaschik S, Hoeft A, Baumgarten G, Meyermann R, P (2013) Предварительное кондиционирование синтетическими CpG-олигонуклеотидами ослабляет ишемию / реперфузионное повреждение миокарда через повышающую регуляцию IL-10. Basic Res Cardiol 108: 376 Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 67. Мартинес Ф.О., Гордон С. (2014) Парадигма активации макрофагов M1 и M2: время для переоценки. F1000Prime Reports, 6, 13 68. Martinon F, Burns K, Tschopp J (2002) Инфламмасома: молекулярная платформа, запускающая активацию воспалительных каспаз и процессинг proIL-бета. Mol Cell 10: 417–426 Статья CAS PubMed Google Scholar 69. Matsumoto K, Ogawa M, Suzuki J, Hirata Y, Nagai R, Isobe M (2011) Регулирующие Т-лимфоциты ослабляют вызванное инфарктом миокарда ремоделирование желудочков у мышей.Int Heart J 52: 382–387 Статья CAS PubMed Google Scholar 70. McDonald B, Pittman K, Menezes GB, Hirota SA, Slaba I, Waterhouse CC, Beck PL, Muruve DA, Kubes P (2010) Внутрисосудистые сигналы опасности направляют нейтрофилы к участкам стерильного воспаления. Science 330: 362–366 Статья CAS PubMed Google Scholar 71. Mercer SE, Odelberg SJ, Simon HG (2013) Динамический пространственно-временной внеклеточный матрикс облегчает эпикардиально-опосредованную регенерацию сердца позвоночных.Dev Biol 382: 457–469 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 72. Mocatta TJ, Pilbrow AP, Cameron VA, Senthilmohan R, Frampton CM, Richards AM, Winterbourn CC (2007) Концентрации миелопероксидазы в плазме позволяют прогнозировать смертность после инфаркта миокарда. J Am Coll Cardiol 49: 1993–2000 Статья CAS PubMed Google Scholar 73. Mokalled MH, Poss KD (2018) Набор инструментов для восстановления. Dev Cell 47: 267–280 Статья CAS PubMed Google Scholar 74. Молави К., Вольф Й., Кандалла П.К., Фаврет Дж., Хагемейер Н., Френзель К., Пинто А.Р., Клаппрот К., Анри С., Малиссен Б., Родевальд Х.Р., Розенталь Н.А., Баженофф М., Принц М., Юнг С. , Sieweke MH (2014) Прогрессивное замещение кардиальных макрофагов, происходящих из эмбриона, с возрастом. J Exp Med 211: 2151–2158 Статья PubMed PubMed Central Google Scholar 75. Mold JE, Michaelsson J, Burt TD, Muench MO, Beckerman KP, Busch MP, Lee TH, Nixon DF, McCune JM (2008) Материнские аллоантигены способствуют развитию толерогенных регуляторных Т-клеток плода в утробе матери. Наука 322: 1562–1565 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 76. Молин Д., Пост MJ (2007) Терапевтический ангиогенез в сердце: защищать и служить. Curr Opin Pharmacol 7: 158–163 Статья CAS PubMed Google Scholar 77. Mollova M, Bersell K, Walsh S, Savla J, Das LT, Park SY, Silberstein LE, dos Remedios CG, Graham D, Colan S, Kuhn B (2013) Пролиферация кардиомиоцитов способствует росту сердца у молодых людей. Proc Natl Acad Sci USA 110: 1446–1451 Статья PubMed Google Scholar 78. Морейра С., Страмер Б., Эванс И., Вуд В., Мартин П. (2010) Приоритизация конкурирующих повреждений и сигналов развития за счет миграции макрофагов в эмбрионе дрозофилы.Curr Biol 20: 464–470 Статья CAS PubMed Google Scholar 79. Muntean DM, Sturza A, Danila MD, Borza C, Duicu OM, Mornos C (2016) Роль митохондриальных активных форм кислорода в сердечно-сосудистых травмах и защитных стратегиях. Oxid Med Cell Longev 2016: 8254942 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 80. Nahrendorf M, Swirski FK, Aikawa E, Stangenberg L, Wurdinger T, Figueiredo JL, Libby P, Weissleder R, Pittet MJ (2007) Заживляющий миокард последовательно мобилизует два подмножества моноцитов с расходящимися и дополнительными функциями. J Exp Med 204: 3037–3047 Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 81. Nakada Y, Canseco DC, Thet S, Abdisalaam S, Asaithamby A, Santos CX, Shah AM, Zhang H, Faber JE, Kinter MT, Szweda LI, Xing C, Hu Z, Deberardinis RJ, Schiattarella , Hill JA, Oz O, Lu Z, Zhang CC, Kimura W, Sadek HA (2017) Гипоксия вызывает регенерацию сердца у взрослых мышей.Nature 541: 222–227 Статья CAS PubMed Google Scholar 82. Натараджан Н., Аббас Й., Брайант Д.М., Гонсалес-Роса Дж. М., Шарп М., Уйгур А., Коко-Дельгадо Л. Х., Хо Н. Н., Джерард Н. П., Джерард С. Дж., Макрей Калифорния, Бернс К. Э., Бернс К. Г., Уайт. JL, Lee RT (2018) Рецептор комплемента C5aR1 играет эволюционно законсервированную роль в успешной регенерации сердца. Тираж 137: 2152–2165 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 83. Niethammer P, Grabher C, Look AT, Mitchison TJ (2009) Градиент перекиси водорода в масштабе ткани обеспечивает быстрое обнаружение ран у рыбок данио. Nature 459: 996–999 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 84. Omiya S, Omori Y, Taneike M, Protti A, Yamaguchi O, Akira S, Shah AM, Nishida K, Otsu K (2016) Толл-подобный рецептор 9 предотвращает разрыв сердца после инфаркта миокарда у мышей независимо от воспаление.Am J Physiol Heart Circ Physiol 311: h2485 – h2497 Статья PubMed PubMed Central Google Scholar 85. Ong SB, Hernandez-Resendiz S, Crespo-avilan GE, Mukhametshina RT, Kwek XY, ​​Cabrera-fuentes HA, Hausenloy DJ (2018) Воспаление после острого инфаркта миокарда: несколько игроков, динамические роли и новые методы лечения возможности. Pharmacol Ther 186: 73–87 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 86. Oyama J, Blais C Jr, Liu X, Pu M, Kobzik L, Kelly RA, Bourcier T (2004) Уменьшение ишемического реперфузионного повреждения миокарда у мышей с дефицитом толл-подобного рецептора 4. Тираж 109: 784–789 Статья CAS PubMed Google Scholar 87. Pase L, Layton JE, Wittmann C, Ellett F, Nowell CJ, Reyes-Aldasoro CC, Varma S, Rogers KL, Hall CJ, Keightley MC, Crosier PS, Grabher C, Heath JK, Renshaw SA, Lieschke GJ (2012) Доставляемая нейтрофилами миелопероксидаза подавляет выброс перекиси водорода после повреждения тканей у рыбок данио.Curr Biol 22: 1818–1824 Статья CAS PubMed Google Scholar 88. Patra C, Kontarakis Z, Kaur H, Rayrikar A, Mukherjee D, Stainier DYR (2017) Желудочек рыбок данио: центр эндотелиальных клеток сердца для исследований поведения клеток in vitro. Sci Rep 7: 2687 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 89. Пинто А.Р., Годвин Дж. В., Розенталь Н. А. (2014) Макрофаги в сердечном гомеостазе, ответах на повреждения и мобилизации клеток-предшественников.Stem Cell Res 13: 705–714 Статья CAS PubMed Google Scholar 90. Пинто А.Р., Ильиных А., Айви М.Дж., Кувабара Дж.Т., Д’Антони М.Л., Дебук Р., Чандран А., Ван Л., Арора К., Розенталь Н.А., Талквист М.Д. (2016) Пересмотр клеточного состава сердца. Circ Res 118: 400–409 Статья CAS PubMed Google Scholar 91. Пинто А.Р., Паоличелли Р., Салимова Е., Госпочич Дж., Слонимский Е., Бильбао-Кортес Д., Годвин Дж. В., Розенталь Н.А. (2012) Обильная популяция тканевых макрофагов в сердце взрослой мыши с четко выраженной альтернативно активируемой макрофагальный профиль.PLoS One 7: e36814 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 92. Polizzotti BD, Ganapathy B, Walsh S, Choudhury S, Ammanamanchi N, Bennett DG, dos Remedios CG, Haubner BJ, Penninger JM, Kuhn B (2015) Стимуляция нейрегулином кардиомиоцитов регенерации миокарда у мышей и человека терапевтическое окно. Sci Transl Med 7: 281ra45 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 93. Porrello ER, Mahmoud AI, Simpson E, Hill JA, Richardson JA, Olson EN, Sadek HA (2011) Переходный регенеративный потенциал сердца новорожденных мышей. Наука 331: 1078–1080 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 94. Porrello ER, Mahmoud AI, Simpson E, Johnson BA, Grinsfelder D, Canseco D, Mammen PP, Rothermel BA, Olson EN, Sadek HA (2013) Регулирование регенерации сердца у новорожденных и взрослых млекопитающих с помощью miR- 15 семья.Proc Natl Acad Sci USA 110: 187–192 Статья PubMed Google Scholar 95. Посс К.Д., Уилсон Л.Г., Китинг М.Т. (2002) Регенерация сердца у рыбок данио. Science 298: 2188–2190 Статья CAS PubMed Google Scholar 96. Прабху С.Д., Франгогианнис Н.Г. (2016) Биологические основы восстановления сердца после инфаркта миокарда: от воспаления до фиброза.Circ Res 119: 91–112 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 97. Пуэнте Б.Н., Кимура В., Муралидхар С.А., Мун Дж., Аматруда Дж.Ф., Фелпс К.Л., Гринсфельдер Д., Ротермель Б.А., Чен Р., Гарсия Дж.А., Сантос С.Х., Тет С., Мори Е., Кинтер М.Т., Риндлер П.М. , Zacchigna S, Mukherjee S, Chen DJ, Mahmoud AI, Giacca M, Rabinovitch PS, Aroumougame A, Shah AM, Szweda LI, Sadek HA (2014) Богатая кислородом постнатальная среда вызывает остановку клеточного цикла кардиомиоцитов за счет реакции на повреждение ДНК.Cell 157: 565–579 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 98. Quaife-Ryan GA, Sim CB, Ziemann M, Kaspi A, Rafehi ​​H, Ramialison M, El-Osta A, Hudson JE, Porrello ER (2017) Многоклеточный транскрипционный анализ регенерации сердца млекопитающих. Тираж 136: 1123–1139 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 99. Rubin N, Harrison MR, Krainock M, Kim R, Lien CL (2016) Последние достижения в понимании эндогенной регенерации сердца — идеи взрослых рыбок данио и новорожденных мышей. Semin Cell Dev Biol 58: 34–40 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 100. Rutkowski MJ, Sughrue ME, Kane AJ, Ahn BJ, Fang S, Parsa AT (2010) Каскад комплемента как медиатор роста и регенерации тканей. Inflamm Res 59: 897–905 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 101. Сайто М., Иваваки Т., Тая С., Йонекава Х., Нода М., Инуи Ю., Мекада Е., Кимата Ю., Цуру А., Коно К. (2001) Опосредованная рецептором дифтерийного токсина условная и целенаправленная абляция клеток у трансгенных мышей. Nat Biotechnol 19: 746–750 Статья CAS PubMed Google Scholar 102. Sanchez-iranzo H, Galardi-castilla M, Sanz-Morejon A, Gonzalez-rosa JM, Costa R, Ernst A, Sainz DE, Aja J, Langa X, Mercader N (2018) Преходящий фиброз разрешается через инактивация фибробластов в регенерирующем сердце рыбок данио.Proc Natl Acad Sci USA 115: 4188–4193 Статья CAS PubMed Google Scholar 103. Sattler S, Fairchild P, Watt FM, Rosenthal N, Harding SE (2017) Адаптивный иммунный ответ на сердечное повреждение — истинное препятствие на пути к эффективным регенеративным методам лечения? NPJ Regen Med 2:19 Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar 104. Sattler S, Rosenthal N (2016) Иммунная система новорожденных и взрослых млекопитающих в восстановлении и регенерации сердца.Biochim Biophys Acta 1863: 1813–1821 Статья CAS PubMed Google Scholar 105. Saxena A, Chen W, Su Y, Rai V, Uche OU, Li N, Frangogiannis NG (2013) IL-1 вызывает инфильтрацию провоспалительных лейкоцитов и регулирует фенотип фибробластов в инфарктном миокарде. J Immunol 191: 4838–4848 Статья CAS PubMed Google Scholar 106. Schnabel K, Wu C-C, Kurth T, Weidinger G (2011) Регенерация некротических поражений сердца, вызванных криовращением, у рыбок данио связана с активацией эпикарда и пролиферацией кардиомиоцитов. PLoS One 6: e18503 Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 107. Сен С., Садек Х.А. (2015) Регенерация сердца новорожденных: монтажная поддержка и необходимость технических стандартов. J Am Heart Assoc 4: e001727 – e001727 Статья PubMed PubMed Central Google Scholar 108. Senyo SE, Steinhauser ML, Pizzimenti CL, Yang VK, Cai L, Wang M, Wu TD, Guerquin-Kern JL, Lechene CP, Lee RT (2013) Обновление сердца млекопитающих уже существующими кардиомиоцитами. Nature 493: 433–436 Статья CAS PubMed Google Scholar 109. Шинде А.В., Франгогианнис Н.Г. (2014) Фибробласты при инфаркте миокарда: роль в воспалении и восстановлении. J Mol Cell Cardiol 70: 74–82 Статья CAS PubMed Google Scholar 110. Shiraishi M, Shintani Y, Shintani Y, Ishida H, Saba R, Yamaguchi A, Adachi H, Yashiro K, Suzuki K (2016) Альтернативно активированные макрофаги определяют восстановление инфаркта сердца взрослой мыши. J Clin Invest 126: 2151–2166 Статья PubMed PubMed Central Google Scholar 111. Sims GP, Rowe DC, Rietdijk ST, Herbst R, Coyle AJ (2010) HMGB1 и RAGE при воспалении и раке. Annu Rev Immunol 28: 367–388 Статья CAS PubMed Google Scholar 112. Smiley ST, King JA, Hancock WW (2001) Фибриноген стимулирует секрецию хемокинов макрофагами через toll-подобный рецептор 4. J Immunol 167: 2887–2894 Article CAS PubMed Google Scholar 113. Soehnlein O, Lindbom L (2010) Партнерство фагоцитов во время возникновения и разрешения воспаления. Nat Rev Immunol 10: 427–439 ​​ Статья CAS PubMed Google Scholar 114. Stockdale WT, Lemieux ME, Killen AC, Zhao J, Hu Z, Riepsaame J, Hamilton N, Kudoh T, Riley PR, van Aerle R, Yamamoto Y, Mommersteeg MTM (2018) Регенерация сердца у мексиканских пещерных рыб. Cell Rep 25: 1997–2007.e7 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 115. Strungs EG, Ongstad EL, O’Quinn MP, Palatinus JA, Jourdan LJ, Gourdie RG (2013) Модели криотравмы сердца взрослых и новорожденных мышей для изучения рубцов и регенерации.Методы Mol Biol 1037: 343–353 Статья CAS PubMed Google Scholar 116. Syriga M, Mavroidis M (2013) Активация системы комплемента при патологии сердечных и скелетных мышц: друг или враг? Adv Exp Med Biol 735: 207–218 Статья CAS PubMed Google Scholar 117. Taimeh Z, Loughran J, Birks EJ, Bolli R (2013) Фактор роста эндотелия сосудов при сердечной недостаточности.Nat Rev Cardiol 10: 519–530 Статья CAS PubMed Google Scholar 118. Тан ТТ, Юань Дж., Чжу З.Ф., Чжан В.С., Сяо Х., Ся Н, Янь ХХ, Не СФ, Лю Дж., Чжоу СФ, Ли Дж.Дж., Яо Р, Ляо М.И., Ту Х, Ляо Й. , Cheng X (2012) Регулирующие Т-клетки улучшают ремоделирование сердца после инфаркта миокарда. Basic Res Cardiol 107: 232 Артикул PubMed Google Scholar 119. Timmers L, Pasterkamp G, de Hoog VC, Arslan F, Appelman Y, de Kleijn DP (2012) Врожденный иммунный ответ в реперфузированном миокарде. Cardiovasc Res 94: 276–283 Статья CAS PubMed Google Scholar 120. Тиммерс Л., Слуйтер Дж. П., ван Кеулен Дж. К., Хёфер И. Е., Недерхофф М. Г., Гуманс М. Дж., Доэвенданс П. А., ван Эхтелд С. Дж., Джоулс Дж. А., Quax PH, Пик Дж. Дж., Пастеркамп Г., де Клейн Д. П. (2008) Toll-подобный рецептор 4 опосредует дезадаптивное ремоделирование левого желудочка и нарушает сердечную функцию после инфаркта миокарда.Circ Res 102: 257–264 Статья CAS PubMed Google Scholar 121. Turner NA (2016) Воспалительные и фиброзные реакции сердечных фибробластов на молекулярные паттерны, связанные с повреждением миокарда (DAMP). J Mol Cell Cardiol 94: 189–200 Статья CAS PubMed Google Scholar 122. van der Borght K, Scott CL, Nindl V, Bouch ¢ A, Martens L, Sichien D, van Moorleghem J, Vanheerswynghels M, de Prijck S, Saeys Y, Ludewig B, Gillebert T., Guilliams M, Carmeliet P, Lambrecht BN (2017) Инфаркт миокарда запускает аутореактивные Т-клетки за счет активации дендритных клеток.Cell Rep 18: 3005–3017 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 123. Vandervelde S, van Amerongen MJ, Tio RA, Petersen AH, van Luyn MJ, Harmsen MC (2006) Повышенная воспалительная реакция и неоваскуляризация при реперфузированном инфаркте миокарда у мышей по сравнению с нереперфузированным. Cardiovasc Pathol 15: 83–90 Статья PubMed Google Scholar 124. Vivien CJ, Hudson JE, Porrello ER (2016) Эволюция, сравнительная биология и онтогенез регенерации сердца позвоночных. Npj Regen Med 1: 16012 Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar 125. Vujic A, Lerchenmüller C, Wu TD, Guillermier C, Rabolli CP, Gonzalez E, Senyo SE, Liu X, Guerquin-Kern JL, Steinhauser ML, Lee RT, Rosenzweig A (2018) Nature Commun 9: 1659 Артикул CAS Google Scholar 126. Wang G, Miyahara Y, Guo Z, Khattar M, Stepkowski SM, Chen W (2010) «Стандартное» поколение неонатальных регуляторных Т-клеток. J Immunol 185: 71–78 Статья CAS PubMed Google Scholar 127. Ван Дж., Карра Р., Диксон А.Л., Посс К.Д. (2013) Фибронектин откладывается активированными повреждением эпикардиальными клетками и необходим для регенерации сердца рыбок данио. Dev Biol 382: 427–435 Статья CAS PubMed Google Scholar 128. Weirather J, Hofmann UD, Beyersdorf N, Ramos GC, Vogel B, Frey A, Ertl G, Kerkau T, Frantz S (2014) Foxp3 + CD4 + T-клетки улучшают заживление после инфаркта миокарда, модулируя дифференцировку моноцитов / макрофагов. Circ Res 115: 55–67 Статья CAS PubMed Google Scholar 129. Wells JM, Gaggar A, Blalock JE (2015) MMP генерировал матрикины. Matrix Biol 44–46: 122–129 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 130. Weyrich AS, Ma XY, Lefer DJ, Albertine KH, Lefer AM (1993) Нейтрализация P-селектина in vivo защищает сердце и эндотелий кошек при ишемии миокарда и реперфузионном повреждении. J Clin Invest 91: 2620–2629 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 131. Xin M, Kim Y, Sutherland LB, Murakami M, Qi X, McAnally J, Porrello ER, Mahmoud AI, Tan W, Shelton JM, Richardson JA, Sadek HA, Bassel-Duby R, Olson EN ( 2013) Эффектор пути бегемота Yap способствует регенерации сердца.Proc Natl Acad Sci USA 110: 13839–13844 Статья PubMed Google Scholar 132. Yamasaki S, Ishikawa E, Sakuma M, Hara H, Ogata K, Saito T (2008) Mincle — это активирующий рецептор, связанный с ITAM, который воспринимает поврежденные клетки. Nat Immunol 9: 1179–1188 Статья CAS PubMed Google Scholar 133. Ян X, Анзай А., Кацумата Y, Мацухаши Т., Ито К., Эндо Дж., Ямамото Т., Такешима А., Синмура К., Шен В., Фукуда К., Сано М. (2013) Временная динамика сердечных иммунных клеток накопление после острого инфаркта миокарда.J Mol Cell Cardiol 62: 24–35 Статья CAS PubMed Google Scholar 134. Янаи Х, Пан Т, Ван Зи, Чой М.К., Кавамура Т., Негиси Х, Накасато М., Лу И, Хангаи С., Кошиба Р., Савицкий Д., Ронфани Л., Акира С., Бьянчи М.Э., Хонда К. , Tamura T, Kodama T, Taniguchi T (2009) Белки HMGB функционируют как универсальные стражи для опосредованных нуклеиновыми кислотами врожденных иммунных ответов. Nature 462: 99–103 Статья CAS PubMed Google Scholar 135. Yang Z, Day YJ, Toufektsian MC, Ramos SI, Marshall M, Wang XQ, French BA, Linden J (2005) Эффект активации рецептора А2А-аденозина с сохранением инфаркта обусловлен прежде всего его действием на лимфоциты. Тираж 111: 2190–2197 Статья CAS PubMed Google Scholar 136. Yang Z, Day YJ, Toufektsian MC, Xu Y, Ramos SI, Marshall MA, French BA, Linden J (2006) Эффект активации аденозинового рецептора A2A, предотвращающий инфаркт миокарда, обусловлен его действием на CD4 + Т-лимфоциты.Тираж 114: 2056–2064 Статья CAS PubMed Google Scholar 137. Юнь М.Х. (2015) Изменения в регенеративной способности на протяжении жизни. Int J Mol Sci 16: 25392–25432 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 138. Zacchigna S, Martinelli V, Moimas S, Colliva A, Anzini M, Nordio A, Costa A, Rehman M, Vodret S, Pierro C, Colussi G, Zentilin L, Gutierrez MI, Dirkx E, Long C , Sinagra G, Klatzmann D, Giacca M (2018) Паракринный эффект регуляторных Т-клеток способствует пролиферации кардиомиоцитов во время беременности и после инфаркта миокарда.Nat Commun 9: 2432 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 139. Zhang R, Han P, Yang H, Ouyang K, Lee D, Lin YF, Ocorr K, Kang G, Chen J, Stainier DYR, Yelon D, Chi NC (2013) Перепрограммирование сердца in vivo способствует регенерация сердца рыбок данио. Nature 498: 497–501 Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 140. Zouggari Y, Ait-Oufella H, Bonnin P, Simon T, Sage AP, Guerin C, Vilar J, Caligiuri G, Tsiantoulas D, Laurans L, Dumeau E, Kotti S, Bruneval P, Charo IF, Binder CJ, Danchin N , Tedgui A, Tedder TF, Silvestre JS, Mallat Z (2013) B-лимфоциты запускают мобилизацию моноцитов и ухудшают функцию сердца после острого инфаркта миокарда. Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Comment Name* Email* Website