Как кпп работает: виды, чем отличаются и как работают :: Autonews

Содержание

онлайн веб камера, погода, режим работы

Для тех, кто планирует добираться в Грузию из России автомобилем, КПП Верхний Ларс служит единственным сухопутным переходом через границу. Контрольно-пропускной пункт таможни работает на Военно-Грузинской дороге, на расстоянии 40 км от Владикавказа. Перед его прохождением путешественникам не помешает ознакомиться с полезными сведениями относительно погоды, посмотреть данные на сегодня по онлайн веб камере, режима работы КПП, возможных объездов на случай закрытия и другой информацией, о которой подробно расскажет наша статья.

Режим работы КПП Верхний Ларс

В стандартных условиях КПП Верхний Ларс и пограничный пункт «Дарьяли», функционирующий на грузинской стороне, пропускают автомобили круглые сутки.

Однако из-за изменчивости погоды и возможных  атмосферных катаклизмов режим работы КПП периодически меняется. Чтобы получить актуальные сведения о возможности перехода на российской стороне, туристам предлагают воспользоваться следующими телефонами:

  • +7 (8672) 25-27-53 – дежурная служба;
  • + 7 (8672) 54-86-72 – оперативный дежурный МЧС России;
  • +7 (8672) 25-84-32 – служба доверия при российском МЧС.

Для уточнения погодной ситуации и доступа в страну на грузинской стороне используют такие номера:

  • +9 (953) 224-185-02 – дорожная полиция;
  • +9 (955) 775-562-01 – дежурный при Департаменте ЧС Грузии;
  • +9 (953) 223-130-76 – служба при Департаменте грузинских автодорог.
Собираетесь в Грузию? Напишите на [email protected] — мы составим для вас оптимальный маршрут путешествия. Приезжайте, а мы постараемся сделать ваш отдых незабываемым! Получить бесплатную консультацию можно по телефонам: +7 (495) 268-07-72 или +995 555 566 540

Погодные условия

Пропускной пункт находится в горной местности, на высоте 1127 м над уровнем моря, и отличается умеренно-влажным климатом с непредсказуемой погодой. В зимний период путешественники попадают в метель и страдают от снежных заносов, а иногда на Военно-Грузинскую дорогу сходят лавины с близлежащих вершин. В связи с частыми дождями летом на КПП Верхний Ларс велика вероятность схождения селевых потоков, что вынуждает пограничные службы закрывать проезд на неопределенное время.

Для удобства автомобилистов на КПП установлены веб-камеры, благодаря которым можно узнать текущую погодную ситуацию на дороге, а также дополнительно выяснить последние новости об очередях на пограничном пункте.

Порядок прохождения на КПП

Наибольший поток транспорта проходит через КПП Верхний Ларс в утреннее время (с 6:00 до 10:00) и вечером (после 18:00). Ежедневно КПП пропускает около 50 автомобилей, но иногда случается, что машин проезжает намного меньше. Чтобы пересечь границу, при себе надо иметь заграничный паспорт, водительское удостоверение и свидетельство о регистрации транспорта. Пропуск автомобилей со стороны России происходит в следующем порядке:

  • Для начала автомобилист подъезжает к шлагбауму, расположенному у въезда на пограничный пункт, и получает контрольный талончик.
  • После этого проезжает шлагбаум и направляется к пограничному контролю, осуществляющему осмотр транспортного средства.
  • После осмотра транспорта присутствующие в автомобиле проходят паспортный контроль, во время которого в документ ставится штамп о пересечении границы.
  • Следующий пункт проверки – таможенный контроль. Для его прохождения нередко приходится выгружать из автомобиля все вещи.

После осмотров путешественники получают возможность отправиться далее и попасть в Грузию.

Веб камера на КПП Верхний Ларс онлайн


Особенности перехода через границу

Прохождение КПП занимает в среднем около 2–3 часов, но иногда ожидание затягивается на более длительный срок. Если по каким-либо причинам пункт закрывается, автомобилистам приходится проводить ночь в машине. Инфраструктура Верхнего Ларса развита достаточно слабо, однако для путешественников все же работают туалет, автостоянка и магазин.

Пересечение границы между Россией и Грузией имеет некоторые особенности:

  • Пограничный пункт нельзя переходить пешком.
    Пропускаются только автомобили, мотоциклы или велосипеды. Если турист путешествует автостопом, ему рекомендуется подсесть в любую проходящую машину.
  • Некоторые предприимчивые автомобилисты, особенно местные, стараются проехать без очереди и просят их пропустить. Таких водителей желательно игнорировать. Продвигаясь к КПП, стоит держаться ближе к впереди стоящей машине и не прижиматься к обочине.
  • В связи с большими очередями на пограничный пункт необходимо приезжать как можно раньше, поскольку ближайшие гостиницы для ночевки находятся во Владикавказе.
  • Путь путешественников лежит через горный Крестовый перевал, который в зимнее время покрыт льдом или снегом. В случае поездки в Грузию зимой необходимо взять с собой цепи на колеса, поскольку без них могут не пропустить.
Собираетесь в Грузию? Напишите на [email protected] — мы составим для вас оптимальный маршрут путешествия. Приезжайте, а мы постараемся сделать ваш отдых незабываемым! Получить бесплатную консультацию можно по телефонам: +7 (495) 268-07-72 или +995 555 566 540

Что делать, если Верхний Ларс не работает?

Если граница оказалась закрытой из-за селей, лавин или плохих погодных условий, в Грузию можно попасть через Азербайджан с пересечением пограничного пункта «Красный мост».

Дорога к КПП ведет через Махачкалу и Баку до Гянджи и требует делать крюк протяженностью 1200 км. Туристы, которые следуют на грузинскую территорию без собственного автомобиля, могут добраться автобусом до Баку, а там сесть на поезд, направляющийся в Тбилиси.

Как вариант, можно воспользоваться самолетом, который хоть и не позволит ближе познакомиться с местными достопримечательностями, но доставит по назначению быстро и своевременно.

Что такое КПП организации, расшифровка, поиск КПП по ИНН — Контур.Бухгалтерия — СКБ Контур

Что такое КПП организации

КПП — это набор цифр, дополняющий ИНН. По нему определяют, на основании чего юрлицо поставлено на учет. Включает 9 знаков. Расшифровывается КПП в реквизитах организации так:

  • первые две цифры — код региона или области РФ, где стоит на учете фирма;
  • вторая пара цифр — номер ИФНС, которая поставила на учет компанию или обособленное подразделение по месту их регистрации, местонахождения недвижимости или транспорта. Также это может быть номер инспекции, которая совершала иные действия по регистрации;
  • пятый и шестой знаки — непосредственно причина учета. Для российских организаций доступны значения от 01 до 50, для иностранных компаний — от 51 до 99. В отличие от всех остальных знаков, здесь могут быть и латинские буквы;
  • последние цифры в КПП организации — порядковый номер.

По расшифровке можно понять как присваивается КПП организации. Важные моменты — место регистрации и причина.

Что можно узнать по КПП организации

В первую очередь можно узнать налоговую по КПП организации. Для этого достаточно взглянуть на цифры 1-4 — это и есть код ИФНС. Следовательно, по номеру можно узнать регион, где работает юрлицо.

Важную информацию скрывают знаки 5 и 6. Например, комбинация 01 говорит, что КПП присвоен юрлицу при регистрации по местонахождению. Комбинации 06-08 — КПП присвоен по месту нахождения недвижимости. Для крупнейших налогоплательщиков пятая и шестая цифры — 5 и 0 соответственно.

Найти организацию по КПП на сайте налоговой нельзя, потому что это не уникальный номер. Для проверки контрагента используйте ИНН или ОГРН.

Узнать КПП организации по ИНН можно онлайн. Для этого откройте сайт ФНС и получите выписку из ЕГРЮЛ. В ней будет указан нужный номер.

Кому присваивается КПП

Код есть только у организаций. Предприниматели обходятся без него. А кредитные организации часто упускают свой КПП, даже при его наличии. Вот перечень документов, где есть КПП организации:

  • налоговых декларациях;
  • платежных поручениях;
  • счет-фактурах, накладных, УПД и так далее.

КПП всегда рядом с ИНН, но есть ряд отличий. Во-первых, у двух компаний может быть один код, если они стоят на учете в одной ИФНС и по одному основанию. С ИНН такое невозможно.

Во-вторых, КПП не постоянен. Например, код необходимо изменить при смене места регистрации или при становлении крупнейшим налогоплательщиком.

В-третьих, номеров КПП у организации может быть несколько. Самый частый пример — крупнейшие налогоплательщики. Один КПП присвоен при постановке на учет в ИФНС по месту регистрации, второй — при постановке в качестве крупнейшего плательщика налогов. У таких фирм КПП начинается с 99 — это код межрегиональной инспекции по крупнейшим налогоплательщикам.

На новом КПП «Счастье» на востоке Украины пропустили первый гуманитарный груз ООН

Оснат Лубрани поблагодарила всех, кто содействовал открытию КПП «Счастье», и выразила надежду, что он будет и в дальнейшем эффективно использоваться для доставки гуманитарных грузов в Луганскую область. 

«Потребности 3,4 миллиона граждан Украины во время пандемии COVID-19 только растут, и для того, чтобы они выжили, необходимо обеспечить доступ гуманитарных организаций к незащищенным группам населения, – сказала Лубрани. – Создание препятствий для доставки гуманитарной помощи является нарушением международного гуманитарного права и угрозой жизни и достоинству миллионов людей. Ни в коем случае нельзя допустить политизации оказания гуманитарной помощи». 

Сегодня через только что открытый КПП «Счастье» на востоке Украины прошел первый гуманитарный груз ООН. pic.twitter.com/Yy0FmFpnkI

— Служба новостей ООН (@UN_News_RU) March 2, 2021

Оснат Лубрани подчеркнула важность скорейшего восстановления работы контрольного пункта «Новотроицкое», что позволило бы доставлять гуманитарные грузы напрямую в Донецкую область. Сейчас он работает только частично и временно закрыт для гуманитарных транспортных колонн. 

Читайте также 

Гуманитарная ситуация на востоке Украины ухудшается, а переговоры зашли в тупик


 

Представительница ООН отметила, что ООН со своими партнерами оказывает поддержку людям, пострадавшим от конфликта, но смогут продолжать свою работу только в том случае, если они получат доступ к тем, кто нуждается в помощи. «Я призываю все вовлеченные стороны, в соответствии с нормами и принципами международного гуманитарного права, обеспечить беспрепятственную доставку гуманитарной помощи и доступ гуманитарных организаций к людям, которые нуждаются в поддержке», — заявила Оснат Лубрани.  

«Счастье» — один из двух недавно открытых пунктов пропуска. В месяц через них пропускают всего 36 тысяч человек. До пандемии линию соприкосновения каждый месяц пересекали 1,2 млн человек. ООН пришла им на помощь и открыла прямо на линии соприкосновения два пункта по оказанию социальных услуг и собирается в ближайшее время открыть еще несколько таких центров.   

При этом, как сообщила недавно заместитель главы ООН Розмари Дикарло, и ООН, и другие международные гуманитарные организации, работа которых требует пересечения линии соприкосновения, сталкиваются с серьезными препятствиями.  
 
 
 

КПП «Донецк», закрытый ранее из-за стрельбы на Украине, снова работает

https://ria.ru/20140715/1015991994.html

КПП «Донецк», закрытый ранее из-за стрельбы на Украине, снова работает

КПП «Донецк», закрытый ранее из-за стрельбы на Украине, снова работает — РИА Новости, 02.03.2020

КПП «Донецк», закрытый ранее из-за стрельбы на Украине, снова работает

В ночь на вторник в районе сопредельного пункта пропуска «Изварино» (Украина) возобновилась интенсивная стрельба, таможенники были эвакуированы, пункт пропуска «Донецк» закрыт.

2014-07-15T11:16

2014-07-15T11:16

2020-03-02T00:19

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/sharing/article/1015991994.jpg?10108686541583097545

ростов-на-дону

украина

донецк (ростовская область)

европа

ростовская область

южный фо

весь мир

россия

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2014

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og. xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

общество, ростов-на-дону, реакция на события на украине, украина, донецк (ростовская область), василий малаев, федеральная служба безопасности рф (фсб россии), россия

11:16 15.07.2014 (обновлено: 00:19 02.03.2020)

В ночь на вторник в районе сопредельного пункта пропуска «Изварино» (Украина) возобновилась интенсивная стрельба, таможенники были эвакуированы, пункт пропуска «Донецк» закрыт.

КПП на границе Казахстана и Кыргызстана работают в штатном режиме

Фото: unsplash.com

НУР-СУЛТАН. 25 ФЕВРАЛЯ — Национальная ассоциация блокчейн и индустрии дата-центров Казахстана объявила о запуске горячей линии по обнаружению местонахождения нелегальных криптомайнинговых ферм за вознаграждение, передает KAZAKHSTAN TODAY 

 

Сограждане с активной социальной позицией теперь смогут внести вклад в борьбу с нелегальным майнингом. Мы будем выплачивать денежное вознаграждение за все подтвержденные данные о местонахождении майнинг-ферм, которые наносят ущерб энергобезопасности страны своей «теневой» деятельностью. Напоминаем, что к «серым» майнерам относятся все участники рынка, чей род деятельности не зарегистрирован официально как «цифровой майнинг», — заявил президент Ассоциации Алан Дорджиев.

 

Сумма вознаграждения будет варьироваться в зависимости от мощностей, потребляемых нарушителями.

 

За информацию о фермах, потребляющих до 0,3 Мватт электроэнергии сумма вознаграждения составит 20 000 тенге. От 0,3 до 0,5 Мватт- 50 000 тенге, от 0,5 до 2 Мватт — 100 000 тенге и за игроков, чьи мощности превышают 2 Мватт выплатят 150 000 тенге.

 

Для подачи заявления необходимо предоставить фото/видео доказательства и адрес объекта на Whatsapp по номеру +7 705 440 4643. В ближайшее время также заработает Telegram-бот.

 

С ходом работы колл-центра можно будет ознакомиться на сайте.

 

Проверка переданной в колл-центр информации будет осуществляться рабочей группой, в состав которой войдут представители Ассоциации, МЦРИАП и Минэнерго и НПП «Атамекен». При подтверждении информации заявитель получает вознаграждение.

 

Кроме того, в колл-центр также смогут обратиться зарегистрированные игроки рынка, которые пострадали от неправомерных действий правоохранительных органов, ведущих работу по выявлению нелегальных ферм. Жалобы «белых» майнеров будут также рассмотрены рабочей группой и направлены на пересмотр в курирующие министерства.

 

Напомним, с 18 по 20 февраля в Казахстане остановлено 34 незаконно действовавших майнинговых ферм в Западно-Казахстанской, Карагандинской, Павлодарской, Восточно-Казахстанской областях. Суммарный объем ограниченной электрической мощности составил 202 МВт. 

 

Премьер-министр Алихан Смаилов поручил принимать решительные меры в отношении «серого» майнинга. У серых майнеров могут конфисковывать имущество и ограничивать IP-адреса. Кроме того, в Казахстане налог для «белых» майнеров могут увеличить в 10 раз. 

 

Ранее министр энергетики Казахстана Болат Акчулаков назвал цифровой майнинг основной причиной дефицита электроэнергии. Аналогичное мнение высказали эксперты рейтингового агентства Fitch. По их мнению, быстрый рост нерегулируемого майнинга криптовалют может привести к сбоям на энергетических рынках и отвлечению ресурсов от электрификации других секторов, особенно на развивающихся рынках. 

 

Как работает КПП в Грязовецком районе?

Почти три тысячи жителей из других регионов планируют приехать на Вологодчину в майские праздники.  Заявления на получение электронного пропуска поданы из 46 субъектов страны. Машины проверяют на контрольно-пропускных пунктах.

Четырехсотый километр федеральной трассы Москва-Архангельск. С середины апреля здесь, в Грязовецком районе развернуто одно из региональных КПП. На месте дежурят 4 сотрудника ДПС, ОМОН и волонтеры. Водителям на въезде необходимо предъявить удостоверение и документы на транспортное средство.

«Эльмира Владимировна, жалобы есть на здоровье? -Да нет.. Все хорошо? — Чувствуете себя прекрасно? — Да.. — Это замечательно».

Только за прошлые сутки на КПП остановили порядка полутора тысяч транспортных средств. Данные водителей, прибывших из других регионов заносятся в специальную базу. Также сотрудники ДПС напоминают им о соблюдении самоизоляции.

Виталий Горев, волонтер: «По анкете: фамилия, имя, отчество… телефон, паспорт, где зарегистрированы. Всех регистрируем, чтобы потом можно было отследить».

Также с 29 апреля в регионе начала действовать система электронных пропусков. Для получения документа необходимо не позднее чем за 2 дня до приезда подать заявление через региональный портал госуслуг. В нем указываются личные данные человека, вид транспорта, на котором он планирует перемещаться, даты и цель поездки.

«Немножко какое-то всегда есть чувство страха. Думаешь, вдруг не пропустят, а по работе переживаешь . У нас  в деревне есть  магазин, бабушкам нужно молоко, продукты. Думаешь, а вдруг не пустят без электронного пропуска».

Оформление электронного пропуска необходимо только для людей въезжающих на Вологодчину без прописки на территории области. На перемещение внутри региона система не распространяется. Целями приезда могут быть только  командировка, визит к родственникам, похороны, а также посещение собственной недвижимости.

Олег Румянцев, начальник межмуниципального отдела МВД России «Грязовецкий»: «Электронные пропуска предъявляют либо в бумажном, либо в электронном виде — через телефон. До сотрудников это доведено, они смотрят, записывают. И все передается по базе «Вирус».

Олег Кувшинников, губернатор Вологодской области: «Эти пропуска помогут сократить трафик приезжих, потребовать жесткого соблюдения режима самоизоляции. Решение оправдано. Мы должны в эти майские праздники сократить распространение болезни для того, чтобы приступить к разработке мер по ослаблению карантинного режима».

За получением электронных пропусков уже обратились более трех тысяч жителей из других регионов. Больше всего заявлений поступило на посещение Бабаевского, Кадуйского, Кирилловского, Устюженского, Чагодощенского, Череповецкого районов, а также Вологды и Череповца. Новая ограничительная мера, по словам специалистов, введена, чтобы не допустить ухудшения эпидемиологической ситуации в регионе. Электронные пропуска будут действовать до завершения периода повышенной готовности.

Когда нужно менять масло в АКПП Opel, Chevrolet, Cadillac?

Вопрос относительно своевременности замены масла в АКПП постоянно волнует практически всех автолюбителей. Бывает так, что если водитель задумался об этом, значит уже пропустил правильный момент для замены масла трансмиссии. Масло в любой автоматической коробке передач используется для нескольких различных функций. Во-первых, оно нужно в качестве смазки для подшипников, способствует отведению тепла от деталей, подверженных нагреву.

Масло выполняет роль рабочего тела для гидротрансформатора и для всей гидравлической системы управления. Чтобы обеспечить правильную работоспособность всех деталей в автоматической коробке передач, у масла должны сохраняться все качества, такие как вязкость и смазывающие свойства в довольно узком интервале параметров.

Записаться на сервис

При небольшом отклонении этих параметров коробка передач начинает работать не нормально, что сказывается на всем поведении машины: она начинает ехать с рывками, теряет тягу, а в конечном итоге может и просто перестать трогаться с места. Теперь давайте рассмотрим, как ведет себя масло в коробке передач.

Как работает масло в автоматической коробке передач?

Для начала обратим внимание на то, что почти все современные КПП делаются уже не гидравлическими, а электронноуправляемыми. Первоначально гидродинамические трансформаторы работали вместе планетарной КПП, где переключения производились за счет воздействия давления на какую-то из групп фрикционов либо на тормозную ленту. Основа этого принципа осталась и сейчас.

Скачать брошюру-памятку по замене масла в АКПП

В некоторых коробках передач и сейчас используется гидротрансформаторы. Конструкции бывают различными, в некоторых случаях он заменен на комплект сцеплений. Редукторы могут быть сделаны в форме классических планетарных. Но иногда автомобили оборудуются и вальными конструкциями (как правило, у марки Honda). Встречаются и ременные и цепные конструкции передачи вариаторов.

Существуют и конструкции, где система управления воздействует за счет давления на узлы. Создается давления на исполнительные при помощи насоса, а масло нужно чтобы для выполнения роли смазки и охлаждения редукторов.

Наиболее изменилась в сравнении с «классической» конструкцией система простейших роботизированных коробок передач с одним сцеплением. В таких автоматических коробках передач масло нужно только как смазка и охлаждение для редукторов КПП. Охлаждение сцепления осуществляется при помощи воздуха, а управление реализуется за счет электропривода.

Как происходит износ масла в АКПП?

Любое масло в коробке передач постепенно начинает терять свои свойства. Это объясняется различными факторами. В первую очередь это связано с перегревом, а также с попаданием в масло различных микрочастиц. Эти микрочастицы попадают с накладок гидротрансформатора и с фрикционов. Именно поэтому для изготовления фрикционов используют картон, а не керамику, хотя она и более надежна, потому что картон не причиняет такого сильного вреда для АКПП. Еще в процессе работы в масло попадают частицы с подшипников и редукторов. Именно по этой причине мастера часто берут пробу масла, для того чтобы понять сохранилось ли его прозрачность и нет ли у него горелого запаха.

Если масло не горелое и прозрачное, оно с течением времени все равно начинает выполнять свои функции менее эффективно. Происходит потеря качеств, как у основы, так и ухудшаются противозадирные присадки, которые нужны для определенного уровня вязкости.

Почему появилось мнение, что АКПП не требует замены масла?

Для того чтобы характеристики масла в АКПП сохраняли, все автомобильные производители раньше советовали производить замену масла после каждых 30-60 тысяч километров. Но технологии развиваются и за счет появления электронных систем управления КПП, значительно увеличилась способность приспосабливаться к свойствам рабочей жидкости.

И тогда некоторые производители уверенно заявили, что теперь КПП не нуждается в замене масла. Среди таких производителей всем известные лидеры автомобильного рынка: Mercedes, Audi и BMW. На лидеров автомобильной индустрии начали ориентироваться и другие производители, которые в свою очередь значительно увеличили сроки замены масел для трансмиссии. Но в итоге, как доказала практика, масло обязательно следует менять, и делать это нужно заранее.

Сейчас большинство автомобильных производителей рекомендуют производить замену масла в АКПП приблизительно через 60-80 тысяч километров пробега. Сложность в том, что настолько большой интервал замены создает большую разницу в работе КПП при переходе со старого на новое масло. И в лучшем случае, из-за этого потребуется определенный период адаптации коробки передач, а в худшем — это может стать причиной выхода из строя АКПП.

Еще одна проблема может заключаться и в том, что в случае продажи автомобиля, новый владелец может не знать когда следует провести замену масла, хотя бы потому, что пробег часто «сматывают» и верить продавцу на слово вряд ли можно. Поэтому можно приобрести абсолютно исправный автомобиль, а спустя какое-то время столкнуться с проблемами в работе его АКПП.

Еще нужно обращать внимание и на то, что учитывая наши дорожные условия, некоторые модели автомобилей нуждается в более частой замене масла для АКПП, чем предписано производителем. Некоторые автовладельцы ищут различные доводы в пользу того, чтобы не производить замену масла в АКПП. Конечно, какая-то логика в этом есть, потому что изношенная КПП может нормально работать на масле с низкой вязкостью и с фрикционной крошкой, и в случае его замены соленоиды начинают не справляться с давлением, давление маслонасоса выбивает прокладки или случаются другие проблемы с работой трансмиссии.

И в результате автовладелец осознано не меняет масло и машина, в принципе работает нормально. Но если интервал замены масла пропустить и коробка передач проработает на старом масле ещё 50 000 — 60 000 км, то можно смело сказать, что судьба АКПП предрешена. Если после этого поменять масло, то скорее всего коробка передач выйдет из строя, а если не поменять, то тоже спустя какой-то период времени КПП перестанет работать. Именно поэтому и важно менять масло заранее и своевременно, не доводя до того чтобы АКПП работала на уже изношенном масле.

В противном случае неизбежно придется столкнуться с заменой АКПП. Зачастую автовладельцы покупая подержанный автомобиль, спустя совсем не длительный срок его эксплуатации неожиданно понимают, что коробка передач нуждается в глобальном ремонте.

Как правильно производить замену масла?

Одно из преимуществ электронного управления заключается в том, что КПП можно продиагностировать не снимая ее. При помощи дилерского сканера, подключив его к блоку управления, можно определить состояние АКПП. Каким способом лучше всего менять масло?

Итак, самым рискованным, но при этом и самым лучшим способом замены масла является его полная замена, путем вытеснения или прокачки. В таком случае старое масло заменяют новым и сбрасывают адаптации, используя этот же дилерский сканер.

Но такой способ хорош в том случае, если в работе коробки передач нет никаких проблем и замена масла производится своевременно специалистами сертифицированного дилерского центра. Но если уже появились какие-то проблемы в функционировании АКПП, то масло меняется частично, а спустя какой-то период времени эту операцию повторяют вновь. При помощи такого метода замена масла не приводит к резким изменениям условий работы коробки передач и не становится причиной забивания гидравлики. Также при этом методе можно отказаться от применения дилерского сканера, за счет чего этот способ хорошо подходит для небольших сервисов.

Частичная замена более безопасна, но недостаток этого способа замены в том, что масло в таком случае сохраняет большое количество загрязнений, хотя в целом другие его характеристики восстанавливаются. Обычно частичную замену применяют при средней изношенности, но если же вы решили заменить масло при хорошей работе КПП и в соответствии со сроками регламента, то следует пользоваться методом полного замещения.

Во время интервала между заменами оценивается поведение АКПП и, если в её работе не наблюдается каких-то проблем, то замену производят еще раз. При отрицательных изменениях, нужно подождать пока коробка передач адаптируется и только потом выполнять дальнейшую замену масла.

Если же в работе коробке передач наблюдаются серьезные проблемы, и вы пропустили своевременный момент замены трансмиссионного масла, и не хотите вкладывать средства в капитальный ремонт АКПП, то можно произвести замену масла совместно с чисткой гидроблока и заменой прокладок. По сути, это уже можно назвать не заменой масла, а осуществлением ремонта коробки передач. Такой метод применяют для продольно-расположенных агрегатов, отличающихся нижним расположением гидроблока. Но этот метод даёт положительный результат далеко не всегда и при серьезных проблемах с АКПП, все же может потребоваться ее капитальный ремонт.

Заключение

Масло в АКПП в любом случае требует своевременной замены. Поэтому не стоит верить в рассказы про уникальные жидкости, способные на протяжении многих лет сохранять свои качества. Это не говорит о том, что надо фанатично подходить к замене масла, но чем чаще вы используете автомобиль, и чем больше греется ваш двигатель, тем чаще и следует менять масло для АКПП. Главное, успевать это делать тогда, когда коробка передач работает стабильно и в ее работе не отмечается никаких нарушений.

Мы готовы предоставить полную консультацию по всем вопросам сервиса:

Регуляция клеточного цикла с помощью контрольных точек

Abstract

Контрольные точки клеточного цикла представляют собой механизмы наблюдения, которые отслеживают порядок, целостность и достоверность основных событий клеточного цикла. К ним относятся рост до соответствующего размера клетки, репликация и целостность хромосом, а также их точное разделение при митозе. Многие из этих механизмов являются древними по происхождению и в высокой степени консервативными, и, следовательно, в значительной степени основаны на исследованиях простых организмов, таких как дрожжи.Другие развились в высших организмах и контролируют альтернативные судьбы клеток, оказывая значительное влияние на подавление опухоли. Здесь мы рассматриваем эти разные пути контрольных точек и последствия их дисфункции для клеточных судеб.

Ключевые слова: Контрольная точка, Повреждение ДНК, Клеточный цикл, Стабильность генома, Митоз

1 Введение

Клеточный цикл представляет собой серию событий, в которых клеточные компоненты удваиваются, а затем точно разделяются на дочерние клетки.У эукариот репликация ДНК ограничивается дискретным синтезом или S-фазой, а сегрегация хромосом происходит в митозе или М-фазе. Две фазы Gap разделяют S-фазу и митоз, известные как G1 и G2. Это не периоды бездействия, а скорее периоды, когда клетки набирают массу, интегрируют сигналы роста, организуют реплицированный геном и готовятся к сегрегации хромосом.

Центральными механизмами, управляющими ходом клеточного цикла, являются циклинзависимые киназы (CDK). Это серин/треониновые протеинкиназы, которые фосфорилируют ключевые субстраты, способствуя синтезу ДНК и митотической прогрессии.Каталитические субъединицы находятся в молярном избытке, но теряют активность до тех пор, пока не связываются с родственными им циклиновыми субъединицами, которые жестко регулируются как на уровне синтеза, так и на уровне убиквитин-зависимого протеолиза. Связывание с циклином позволяет неактивным CDK принимать активную конфигурацию, сходную с мономерными и активными киназами. Помимо этой регуляции, активность CDK также может негативно регулироваться связыванием малых ингибирующих белков, CKI, или ингибирующим фосфорилированием тирозина, которое блокирует перенос фосфата на субстраты.

Контрольные точки возникли как ряд зависимостей клеточного цикла. В основополагающих исследованиях делящихся дрожжей Schizosaccharomyces pombe Митчисон и его коллеги определили, что размер клеток является определяющим фактором клеточного деления [1-4]. Далее Рао и Джонсон использовали эксперименты по слиянию клеток человека [5–8] и определили зависимость между S-фазой и митозом. То есть ядра, подвергающиеся S-фазе, могут задерживать митотический вход ядра G2, тогда как митотические клетки стимулируют ядра к преждевременному вступлению в митоз.Кроме того, исследования на ооцитах выявили аналогичную связь между S-фазой и митозом [9, 10]. Кроме того, Weinert и Hartwell использовали остановку клеточного цикла, вызванную повреждением ДНК у почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae , для идентификации первых генов контрольных точек повреждения ДНК [11, 12], которые впоследствии были расширены в нескольких системах до подробного сигнального пути. , со значительным перекрытием сигналов, что делает митоз зависимым от завершения репликации ДНК [13-16]. Сходным образом митотическая остановка, вызванная ингибиторами микротрубочек, была использована для идентификации первых генов контрольных точек веретена у Saccharomyces cerevisiae [17, 18], что снова привело к высококонсервативному пути контрольных точек, который управляет сегрегацией хромосом [19]. Именно эти контрольные точки действуют как сигнализаторы прямой связи, которые придают клеточному циклу его замечательную точность и обеспечивают нормальное развитие и гомеостаз тканей.

2 Контрольные точки

Был достигнут огромный прогресс в молекулярном анализе различных путей контрольных точек клеточного цикла.Во многих случаях это очень подробно с тщательным анализом посттрансляционных модификаций, структурной биологии, кинетики ферментов и так далее. Потребовался бы учебник, чтобы адекватно описать все эти события, чего мы не пытаемся здесь делать. Скорее, мы сосредоточимся на ключевых концепциях и регуляторных событиях и отсылаем читателя к превосходным статьям, описывающим молекулярные детали этих путей [19-25].

2.1 Контроль размера клетки

Для поддержания размера клетки и обеспечения того, чтобы каждая дочерняя клетка была обеспечена соответствующим количеством генетического и биосинтетического материала, клетки должны в среднем точно удвоить свое содержание перед делением.Контроль размера клеток имеет решающее значение для регулирования распределения питательных веществ в клетке, а также для регулирования размера и функции органов в многоклеточных организмах. Было предложено существование контрольных точек размера клеток, позволяющих клеткам координировать размер клеток с ходом клеточного цикла. Контрольные точки размера ячейки наблюдались в G1 и G2. Ранние доказательства существования этих контрольных точек были получены из наблюдений, что размер новых дочерних клеток после митоза влияет на ход клеточного цикла: крупные дочерние клетки ускоряют продвижение через G1 и/или G2, а маленькие дочерние клетки задерживают выход из этих фаз роста [26, 27]. .Однако разные виды и типы клеток сильно различаются по расположению этих контрольных точек в клеточном цикле и, следовательно, по тому, как влияет на клеточный цикл в ответ на изменение размера клетки.

Неудивительно, что многое из того, что известно о контрольных точках размера на молекулярном уровне, основано на регуляции белков, участвующих в прогрессии G1 и G2/M. Контроль контрольной точки размера клеток G1 наиболее подробно изучен у почкующихся дрожжей, где циклин Cln3, который активирует Start, регулирует размер клеток [28, 29].Контроль контрольной точки размера клеток G2/M был изучен наиболее экстенсивно у делящихся дрожжей, где Cdc25 и Wee1 реагируют на размер клеток и статус питания в их контроле комплекса Cdc2-циклин B [30, 31].

Одним из предложенных механизмов контроля размера клеток является мониторинг трансляции белка. Масса рибосомы и, следовательно, трансляционная активность должны коррелировать с размером клетки, поэтому считается, что существует некий продукт трансляции, называемый «трансляционным сайзером», который в изобилии увеличивается с размером клетки и который осуществляет контроль над клеточным циклом после определенное количество накопилось [32]. Cln3 и Cdc25 являются предложенными трансляционными размерами. Эта гипотеза также предлагает объяснение того, как размер клеток и клеточный цикл реагируют на статус питания. Предполагается, что у дрожжей несколько сигнальных путей, в том числе пути PKA и TOR, опосредуют контроль питательных веществ в клеточном цикле, и объединяющей характеристикой этих путей является то, что они контролируют биогенез рибосом, так что трансляционная активность служит клеточным индикатором питания. положение дел.

Другим механизмом, с помощью которого клетки могут координировать размер клеток с ходом клеточного цикла, является мониторинг геометрии клеток.Делящиеся дрожжи S. pombe имеют форму цилиндра и перед делением растут в длину. Белок, называемый Pom1, локализуется на кончиках клеток и останавливает развитие клеточного цикла посредством регуляции оси Cdr1-Cdr2-Wee1-Cdc2, которая расположена в центре области, называемой интерфазным узлом. При большей длине клеток Pom1 уже не может влиять на этот комплекс, и клеточный цикл может переходить в М-фазу [33, 34]. Хотя эта система может зависеть от относительно уникальной формы клеток S.pombe , возникает вопрос, существуют ли подобные механизмы у других видов.

Хотя было предложено несколько объяснений координации клеточного цикла и размера клетки, возможно, что любое их количество функционирует в клетке одновременно. Однако, как они все интегрированы, остается неясным.

2.2 Реакция на повреждение ДНК

На протяжении всей интерфазы повреждение ДНК вызывает остановку клеточного цикла, что дает время для работы путей репарации до перехода к последующим фазам клеточного цикла.Источник повреждения ДНК может быть внутренним, таким как промежуточные продукты метаболизма, истощение теломер, сверхэкспрессия онкогенов и ошибки репликации ДНК. В качестве альтернативы существует множество внешних источников повреждения ДНК, начиная от солнечного света и заканчивая канцерогенами, ионизирующим излучением или другими противоопухолевыми препаратами. Хотя существует множество специфических для повреждений ответов на репарацию ДНК, различные повреждения в геномной ДНК активируют общие пути контрольных точек, целью которых является поддержание CDK в неактивном состоянии до тех пор, пока повреждение не будет удалено. Вообще говоря, контрольные точки повреждения ДНК можно разделить на те, которые контролируются опухолевым супрессором и фактором транскрипции p53, и те, которые в конечном итоге находятся под контролем киназы контрольных точек Chk1, и мы рассмотрим последние в первую очередь.

Путь Chk1 высоко консервативен от дрожжей к человеку. Компоненты пути в основном получены в результате генетического скрининга дрожжей среди чувствительных к повреждению мутантов [11, 14, 35–38], с некоторыми дополнительными компонентами, идентифицированными в клетках млекопитающих [39–42].Chk1 активируется всеми известными формами повреждения ДНК, хотя это более эффективно в S- и G2-фазе, чем в G1, и ограничивается пострепликативными повреждениями [15, 36, 43]. Разнообразие активирующих повреждений указывает на общий промежуточный продукт, который представляет собой одноцепочечную ДНК, покрытую репликационным белком А (RPA) и содержащую соединение праймер-матрицы [13, 44]. Комплексы белков контрольных точек собираются на ДНК, покрытой RPA, включая протеинкиназу, известную как ATR (атаксия, телеангиэктазия и связанная с Rad3) у людей, на которую нацелен взаимодействующий с ней белок ATRIP, и связанный с PCNA фиксатор, называемый 9-1- 1 (Rad9-Rad1-Hus1), загруженный вариантным комплексом фактора репликации C (RFC). После фосфорилирования с помощью ATR в эти сайты рекрутируются белки-посредники BRCT-домена. У млекопитающих медиаторов больше, чем у дрожжей, но они служат той же цели: рекрутированию Chk1, который подвергается активирующему фосфорилированию с помощью ATR, а затем высвобождается для поддержания митотической CDK Cdc2 в ее Y15-фосфорилированном и неактивном состоянии. Chk1 фосфорилирует как киназу (Wee1), так и фосфатазу (Cdc25), которые регулируют фосфорилирование Y15. Это приводит к повышению стабильности Wee1 и снижению активности Cdc25 и/или уровня белка.Впоследствии Chk1 подвергается дефосфорилированию фосфатазами типа 1 [45-47], и клетки возобновляют цикл митоза.

В S. cerevisiae восходящие сигнальные события идентичны описанным выше, но эффекторная киназа отличается. Хотя Chk1 консервативен, основным эффектором является неродственная киназа, известная как Rad53 [48, 49]. Более того, точкой остановки клеточного цикла является не переход G2-M, а переход от метафазы к анафазе. Это достигается за счет того, что Rad53 контролирует активность когезиновой протеазы, сепаразы, посредством фосфорилирования ее регулятора секурина [50].Эта индуцированная повреждением остановка митоза не наблюдается у других видов, включая делящиеся дрожжи, и, в частности, митотические клетки человека неспособны к задержке митотической прогрессии [51]. Кроме того, у почкующихся дрожжей активируется другая киназа, известная как Dun1 [52], которая контролирует транскрипционные ответы на повреждение ДНК, включая активацию рибонуклеотидредуктазы, фермента, необходимого для синтеза dNTP.

У высших организмов фактор транскрипции p53 является критическим компонентом контрольных точек повреждения ДНК [25], особенно в фазе G1.p53 регулируется множеством посттрансляционных модификаций, включая N-концевое фосфорилирование серина-15, которое катализируется ATR и его двоюродными братьями ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) и DNA-PKcs (ДНК-зависимая протеинкиназа, каталитическая субъединица). Подобно ATR, эти киназы нацелены на двухцепочечные разрывы ДНК с помощью взаимодействующих белков: комплекса MRN (Mre11-Rad50-Nbs1) для ATM и комплекса Ku70-Ku80 для ДНК-PKcs. Активированный p53 стабилизируется за счет защиты от его убиквитинлигазы E3 Mdm2 и в качестве тетрамера трансактивирует экспрессию большого количества генов, включая ингибитор циклинзависимой киназы (CKI) p21.Благодаря этому механизму CDK G1 ингибируются, и повреждение ДНК восстанавливается до репликации ДНК. Однако р53 также может подавлять экспрессию генов и необходим для длительной остановки G2 перед лицом стойкого повреждения ДНК [53, 54]. Более того, p53 может направлять альтернативные клеточные судьбы апоптоза или старения [55]. Действительно, функция p53 по остановке клеточного цикла, по-видимому, является более поздней принятой функцией, т.к. Drosophila p53 регулирует апоптоз, но не прогрессирование клеточного цикла [56].

2.3 Мониторинг репликации ДНК

S-фаза знаменует особенно уязвимое время для клеток, чтобы справиться с повреждением ДНК. Повреждения должны не только восстанавливаться, как в клетках G1 и G2, но они также действуют как физическое препятствие для репликативных полимераз. Репликация ДНК инициируется в определенных сайтах, точках начала репликации. Они эпигенетически определяются рядом белков, которые гарантируют, что они активируются (начинают реплицироваться) один и только один раз за клеточный цикл. Запуск точки начала репликации контролируется фосфорилированием двух белков, Cdt1 и Cdc6, которое катализируется как CDK, так и Dbf4-зависимой протеинкиназой (DDK) Cdc7.Такое фосфорилирование не только инициирует репликацию, но и приводит к деградации этих белков, и, следовательно, ориджин не может перезапуститься [57].

Когда полимераза и связанные с ней белки (реплисома) сталкиваются с блокадой прогрессии, необходимо, чтобы реплисома оставалась стабильно связанной с реплицирующейся хроматидой, чтобы репликация могла возобновиться после устранения блокады. Такие блокады могут быть модифицированы dNTP, базовыми сайтами, комплексами белок-ДНК или результатом истощения dNTP. Эта стабилизация реплисом является функцией контрольной точки внутри S-фазы.

Эффекторная киназа контрольной точки внутри S-фазы известна как Cds1 у делящихся дрожжей или Chk2 у человека. Несмотря на родственное название, Chk2 биохимически или функционально не связан с Chk1. Cds1/Chk2 имеет N-концевой фосфо-S/T-связывающий домен Forkhead-Associated (FHA), за которым следует киназный домен. При остановке репликации компонент реплисомы Mrc1 (медиатор контрольной точки репликации) фосфорилируется с помощью ATR.Это создает сайт связывания для Cds1/Chk2, который затем фосфорилируется ATR, а затем полностью активируется аутофосфорилированием [58]. Затем активированный Cds1/Chk2 стабилизирует остановившуюся реплисому путем фосфорилирования нескольких субъединиц, особенно геликазы MCM [59, 60]. У почкующихся дрожжей киназа Rad53 выполняет функцию Cds1/Chk2. Подобно Cds1/Chk2, Rad53 имеет N-концевой домен FHA, за которым следует домен киназы. Однако Rad53 имеет дополнительный С-концевой домен FHA, отсутствующий у Cds1, который важен для его активации при повреждении ДНК [61].

2.4 Зависимость S–M

После стабилизации реплисома может оставаться на месте до снятия блокады или восстановления dNTP. В качестве альтернативы клетка может использовать пути пострепликационной репарации, чтобы обойти повреждение, либо рекрутируя мутагенные обходные полимеразы, либо переключая матрицы путем рекомбинации, а затем реплицируясь, используя другую зарождающуюся цепь в качестве матрицы [62]. В любом случае необходимо использовать контрольные точки, чтобы гарантировать, что митоз не будет предпринят до завершения репликации, иначе клетки рискуют снизить плоидность.Ясно, что вход в митозы блокируется через Y15-фосфорилирование Cdc2, и что для этого необходимы компоненты checkpoint, которые действуют выше рекрутирования медиатора [36, 37, 63]. Как это приводит к задержке клеточного цикла, остается неясным.

Если источником блокады является повреждение ДНК, то путь Chk1 активируется, как описано выше. Однако, если блокада вызвана только истощением dNTP, например, при обработке гидроксимочевиной, Chk1 не активируется, и тем не менее клетки не вступают в митоз [64]. Некоторые исследования пришли к выводу, что Cds1 также регулирует ход клеточного цикла [65, 66]. Однако, если в клетках отсутствует Cds1, то остановившаяся реплисома диссоциирует от своей матрицы, процесс, известный как коллапс вилки, и это рассматривается как повреждение ДНК, которое активирует Chk1. Следовательно, трудно экспериментально разделить явления стабильности репликационной вилки и функции эффекторных киназ. [67]В этих случаях клетки вступают в летальные митозы из G1, процесс, первоначально названный митотической катастрофой, прозвище, которое впоследствии использовалось для описания митотической гибели в клетках млекопитающих.

Для поддержания плоидности существует не менее важное отношение зависимости, обеспечивающее один раунд репликации на клеточный цикл. Это может быть разъединено, когда деградация Cdt1 и Cdc6 дефектна [68], и активация точки начала репликации становится конститутивной. Полные циклы S фазы без митоза также могут наблюдаться у делящихся дрожжей, когда CKI Rum1 избыточно продуцируется [69]. Сходным образом клетки, лишенные митотических циклинов, обходят митоз [70], предполагая, что они сообщают о состоянии G2 [71]. В каждой из этих ситуаций митоз полностью игнорируется, а плоидность продолжает увеличиваться.

2.5 Контрольная точка митотического веретена

Расхождение сестринских хроматид в анафазе находится под механическим контролем митотического веретена. Веретено состоит из микротрубочек и нескольких моторных белков как на центросомном, так и на кинетохорном концах, плюс дополнительные моторы, которые обеспечивают силу между перекрывающимися микротрубочками, которые не прикрепляются к кинетохорам [72].Существенно, что прикрепление веретена происходит биориентированным образом, так что сестринские хроматиды находятся под напряжением в метафазе и прикрепляются к обоим полюсам веретена. Как только все кинетохоры присоединены и выровнены на метафазной пластинке, может начаться анафаза, чему способствует активность большой убиквитинлигазы Е3, известной как комплекс, способствующий анафазе, или циклосома (APC/C). Эта лигаза нацелена на ряд белков, но наиболее важными являются митотические циклины, которые устраняют активность CDK, и секурин, деградация которых позволяет высвобождать сепаразу и расщеплять когезиновые комплексы на кинетохорах.Активность APC контролируется двумя дополнительными белками: Cdc20, который функционирует вплоть до метафазы-анафазы, и Cdh2, который продолжает способствовать APC-опосредованному убиквитинированию после начала деградации циклина и сепаразы [73]. Как только сцепление сестринских хроматид высвобождается, натяжение веретена и ассоциированные моторные белки позволяют сестринским хроматидам раздвигаться и образовывать идентичные дочерние ядра.

Контрольная точка веретена предотвращает активацию APC Cdc20 в условиях, когда кинетохоры не заняты микротрубочками веретена или прикреплены, но не натянуты (например, при прикреплении к одному полюсу, известное как меротелиальное прикрепление).В этих условиях белок контрольной точки веретена Mad2 (Mitotic Arrest Deficient) ингибирует активность Cdc20 как в контексте Cdc20 на неприкрепленных кинетохорах, где он образует комплекс митотической контрольной точки, так и на молекулах, связанных с APC. Cdc20 также регулируется киназой митотической контрольной точки Bub1 у дрожжей (почкование не ингибируется беномилом) и ее двоюродным братом Bub1R у млекопитающих. Поскольку Cdc2 неактивен, APC также неактивен, и, следовательно, клетки не могут войти в анафазу.

Контрольная точка веретена включает в себя ряд других белков, список которых растет по мере эволюционной сложности.Кроме того, формирование веретена, обнаружение и коррекция дефектов веретена находятся под контролем Polo, Aurora и NIMA-родственных (Nek) киназ [74, 75]. В этом отношении контрольная точка веретена разделяет ту же основную предпосылку, что и те, что контролируют целостность ДНК, обсуждавшиеся выше — предотвращают переход клеточного цикла, в то время как другие эффекторы исправляют дефект, изменяющий геном. Однако митотическая контрольная точка уникальна тем, что она функционирует для поддержания активности CDK, тогда как те, которые функционируют в интерфазе, стремятся поддерживать неактивность CDK.

3 Судьба дисфункции контрольных точек при заболеваниях человека

В зависимости от серьезности дефекта клеточного цикла дисфункция контрольных точек может привести к результатам, варьирующимся от гибели клеток до перепрограммирования клеточного цикла, что может привести к раку. В случае потери p53, возможно, наиболее распространенного генетического дефекта при раке, затрагиваются несколько решений клеточной судьбы. Среди них отсутствие контроля CDK с помощью p21 и, следовательно, потеря контрольной точки G1. Однако p53 также может направлять клетки на апоптоз и/или старение, поэтому физиологические последствия p53 при раке проявляются как на уровне этиологии рака, так и на уровне способности терапии убивать клетки [25].Интересно, что потеря p53 представляет повышенную потребность в пути Chk1, который часто активируется в раковых клетках и необходим для жизнеспособности многих раковых клеток [15, 16, 76]. Следовательно, существует большой интерес к нацеливанию на Chk1 [77] и его субстрат Wee1 [78] в качестве терапевтического режима в клинике.

Потеря пути Chk1 у делящихся дрожжей проявляет значительный фенотип только при внешнем повреждении ДНК или в сочетании с дефектами репарации ДНК [79]. Вступление в митоз с фрагментированными или не полностью репарированными хромосомами не запускает контрольную точку веретена, которая измеряет только прикрепление кинетохор. Следовательно, такие митозы либо сразу смертельны, либо приводят к значительной потере хромосомных фрагментов. У мышей и у Drosophila путь Chk1 необходим для прохождения через ранний эмбриогенез [80, 81]. Однако это является узким местом быстрого клеточного цикла, и зависимость S-M имеет решающее значение для целостности генома. Точно так же условная потеря Chk1 является летальной в некоторых тканях и клеточных линиях [82-84], но не в других [76, 82, 85, 86], где скорость пролиферации снова может быть критической.Тем не менее, мутации в генах пути Chk1 при раке человека чрезвычайно редки (если вообще существуют). Хотя рак демонстрирует нестабильность генома, он не может выжить при полном отсутствии контрольных точек целостности генома.

Для большинства солидных опухолей характерен высокий анеуплоидный кариотип. Потеря и перестройка хромосом являются быстрыми средствами потери супрессора опухоли и активации онкогена. Однако, хотя сообщалось о мутациях в генах контрольных точек веретена, они сравнительно редки [87]. Тем не менее, со сложностью митотического аппарата и крайними последствиями потери или приобретения целых хромосом, умеренная дисфункция может иметь серьезные последствия. Как и в случае с контрольными точками целостности ДНК, где повреждение ДНК высокого уровня имеет тенденцию вызывать гибель клеток, изменение динамической нестабильности микротрубочек веретена также может быть летальным, с тем преимуществом, что веретена присутствуют только в циклических клетках.

10.3B: Регуляция клеточного цикла на внутренних контрольных точках

  1. Последнее обновление
  2. Сохранить как PDF
  1. Ключевые точки
  2. Ключевые термины
  3. Регулирование внутренних контрольных точек
  4. Контрольная точка G1
  5. Контрольная точка G2
  6. Контрольная точка M

Клеточный цикл контролируется .

Цели обучения

  • Объяснить влияние внутренних контрольных точек на регуляцию клеточного цикла

Ключевые моменты

  • Контрольная точка — это одна из нескольких точек в эукариотическом клеточном цикле, в которой продвижение клетки к следующей стадии цикла может быть остановлено до тех пор, пока условия не станут благоприятными.
  • Повреждение ДНК и другие внешние факторы оцениваются на контрольно-пропускном пункте G1; если условия неадекватны, клетке не будет позволено перейти в фазу S интерфазы.
  • Контрольная точка G2 гарантирует, что все хромосомы были реплицированы и что реплицированная ДНК не повреждена до того, как клетка вступит в митоз.
  • Контрольная точка M определяет, правильно ли все сестринские хроматиды прикреплены к микротрубочкам веретена до того, как клетка войдет в необратимую стадию анафазы.

Основные термины

  • точка рестрикции : (контрольная точка G1) точка в клеточном цикле животного, в которой клетка становится «приверженной» к клеточному циклу, что определяется внешними факторами и сигналами
  • контрольная точка веретена : (контрольная точка M) предотвращает разделение удвоенных хромосом до тех пор, пока каждая хромосома не будет должным образом прикреплена к аппарату веретена
  • циклин : любой из группы белков, регулирующих клеточный цикл путем образования комплекса с киназами
  • Контрольная точка G2 : гарантирует, что все хромосомы были реплицированы и реплицированная ДНК не повреждена

Положение о внутренних контрольно-пропускных пунктах

Очень важно, чтобы дочерние клетки были точными копиями родительской клетки.Ошибки в удвоении или распределении хромосом приводят к мутациям, которые могут передаваться каждой новой клетке, полученной из аномальной клетки. Чтобы предотвратить дальнейшее деление скомпрометированной клетки, механизмы внутреннего контроля работают в трех основных контрольных точках клеточного цикла. Контрольная точка — это одна из нескольких точек в эукариотическом клеточном цикле, в которой продвижение клетки к следующей стадии цикла может быть остановлено до тех пор, пока условия не будут благоприятными (например, ДНК не будет восстановлена). Эти контрольные точки возникают ближе к концу G 1 , на переходе G 2 /M и во время метафазы.

Рисунок \(\PageIndex{1}\): внутренних контрольных точек во время клеточного цикла : клеточный цикл контролируется тремя контрольными точками. Целостность ДНК оценивается на контрольной точке G1. Правильная дупликация хромосом оценивается в контрольной точке G2. Прикрепление каждой кинетохоры к волокну веретена оценивают в контрольной точке М.

G

1 КПП

Контрольная точка G 1 определяет, все ли условия благоприятны для продолжения деления клеток.Контрольная точка G 1 , также называемая точкой рестрикции (у дрожжей), представляет собой точку, в которой клетка необратимо вступает в процесс клеточного деления. Внешние воздействия, такие как факторы роста, играют большую роль в переносе клетки через контрольную точку G 1 . Ячейка пройдет контрольную точку только в том случае, если она имеет соответствующий размер и достаточный запас энергии. В этот момент клетка также проверяет наличие повреждений ДНК. Ячейка, которая не соответствует всем требованиям, не перейдет к фазе S.Ячейка может остановить цикл и попытаться исправить проблемное состояние, или ячейка может перейти в фазу G 0 (неактивная) и ожидать дальнейших сигналов, когда условия улучшатся.

Если клетка соответствует требованиям контрольной точки G 1 , она вступает в S-фазу и начинает репликацию ДНК. Этот переход, как и все основные переходы контрольных точек в клеточном цикле, сигнализируется циклинами и циклинзависимыми киназами (CDK). Циклины представляют собой сигнальные молекулы, регулирующие клеточный цикл.

G

2 КПП

Контрольная точка G 2 препятствует вступлению в митотическую фазу, если не выполняются определенные условия. Как и в контрольной точке G 1 , оценивают размер клеток и запасы белка. Однако самая важная роль контрольной точки G 2 состоит в том, чтобы гарантировать, что все хромосомы были точно воспроизведены без ошибок или повреждений. Если механизмы контрольных точек обнаруживают проблемы с ДНК, клеточный цикл останавливается, и клетка пытается либо завершить репликацию ДНК, либо восстановить поврежденную ДНК.Если ДНК была правильно реплицирована, циклинзависимые киназы (CDK) сигнализируют о начале митотического деления клеток.

Контрольно-пропускной пункт М

Контрольная точка М возникает ближе к концу метафазной стадии митоза. Контрольная точка М также известна как контрольная точка веретена, потому что она определяет, правильно ли все сестринские хроматиды прикреплены к микротрубочкам веретена. Поскольку разделение сестринских хроматид во время анафазы является необратимым этапом, цикл не будет продолжаться до тех пор, пока кинетохоры каждой пары сестринских хроматид не будут прочно прикреплены по крайней мере к двум нитям веретена, отходящим от противоположных полюсов клетки.

Контрольно-пропускной пункт G1/S | Cell Signaling Technology

Описание пути:

Первичная контрольная точка клеточного цикла G1/S контролирует приверженность эукариотических клеток переходу через фазу G1, чтобы вступить в фазу S синтеза ДНК. Два комплекса киназ клеточного цикла, CDK4/6-циклин D и CDK2-циклин E, работают совместно, чтобы ослабить ингибирование динамического комплекса транскрипции, который содержит белок ретинобластомы (Rb) и E2F. В незафиксированных клетках фазы G1 гипофосфорилированный Rb связывается с факторами транскрипции E2F-DP1, образуя ингибирующий комплекс с HDAC, чтобы репрессировать ключевые события транскрипции ниже по течению.Переход в S-фазу происходит посредством последовательного фосфорилирования Rb циклином D-CDK4/6 и циклином E-CDK2, что диссоциирует комплекс HDAC-репрессор, обеспечивая транскрипцию генов, необходимых для репликации ДНК. В присутствии факторов роста Akt может фосфорилировать FoxO1/3, что ингибирует их функцию путем ядерного экспорта, тем самым обеспечивая выживание и пролиферацию клеток. Важно отметить, что множество различных стимулов осуществляют контроль контрольных точек, включая TGF-β, повреждение ДНК, репликативное старение и изъятие фактора роста.Эти стимулы действуют через факторы транскрипции, чтобы индуцировать специфических членов семейств INK4 или Kip/Cip ингибиторов циклинзависимых киназ (CKI). Примечательно, что онкогенный поликомб-белок Bmi1 действует как негативный регулятор экспрессии INK4A/B в стволовых клетках и раке человека. Помимо регуляции CKI, TGF-β также ингибирует транскрипцию cdc25A, фосфатазы, непосредственно необходимой для активации CDK. В критической точке конвергенции с контрольной точкой повреждения ДНК cdc25A убиквитинируется и становится мишенью для деградации через комплекс убиквитин-лигазы SCF ниже по течению от ATM/ATR/Chk-пути.Однако своевременная деградация cdc25A в митозе (М-фаза) с помощью комплекса убиквитинлигазы APC позволяет пройти через митоз. Кроме того, удаление фактора роста активирует GSK-3β для фосфорилирования циклина D, что приводит к его быстрому убиквитинированию и протеасомной деградации. В совокупности убиквитин/протеасом-зависимая деградация и ядерный экспорт являются механизмами, обычно используемыми для эффективного снижения концентрации белков, контролирующих клеточный цикл. Важно отметить, что комплексы Cyclin D1/CKD4/6 исследуются в качестве терапевтических мишеней для лечения рака, поскольку исследователи обнаружили, что эта контрольная точка неизменно не регулируется в опухолях человека.

Репликация ДНК, S-фаза, Контрольная точка

Альбертс, Б. Репликация и рекомбинация ДНК. Природа 421 431–435 (2003). дои: 10.1038/природа01407.

Андерсон, С. и ДеПамфилис, М.Л. Метаболизм фрагментов Окадзаки во время репликации ДНК обезьяньего вируса 40. Журнал биологической химии 254 11495–11504 (1979).

Bailis, J.M. et al. Поддерживающие белки минихромосомы взаимодействуют с контрольными точками и белками рекомбинации, способствуя стабильности генома в S-фазе. Молекулярная и клеточная биология 28 1724–1738 (2008) doi:10.1128/MCB.01717-07.

Бочман, М.Л. & Schwacha, A. 2008. Комплекс Mcm2-7 обладает геликазной активностью in vitro. Молекулярная ячейка 31 287–293. doi:10.1016/j.molcel.2008.05.020.

Бочман, М.Л. & Schwacha, A. 2009. Комплекс Mcm: раскручивание механизма репликативной хеликазы. Microbiol Mol Biol Rev 73 652–683. дои: 10.1128/ММБР.00019-09.

Каспари Т. Как активировать p53. Current Biology 10 R315–317 (2000) doi:10.1016/S0960-9822(00)00439-5.

Chattopadhyay, S. & Bielinsky, A.K. Human Mcm10 регулирует каталитическую субъединицу ДНК-полимеразы-альфа и предотвращает повреждение ДНК. Молекулярная биология клетки 18 4085–4095 (2007) doi: 10.1091/mbc.E06-12-1148.

Симприх, К.А. & Cortez, D. 2008. ATR: важный регулятор целостности генома. Nature Reviews 9 616–627 (2007) doi:10.1038/nrm2450.

Cortez, D., Glick, G., & Elledge, S.J. Поддерживающие белки минихромосомы являются прямыми мишенями киназ контрольных точек ATM и ATR. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 101 10078–10083 (2004 г.) doi: 10.1073/pnas.0403410101.

Файн, К. и др. 2004. Использование праймера ДНК-полимеразой альфа-примазой зависит от его взаимодействия с Mcm10p. Журнал биологической химии 279 16144–16153. doi: 10.1074/jbc.M512997200.

Форсбург, С.Л. Геликаза MCM: связывание контрольных точек с вилкой репликации. Biochemical Society Transactions 36 114–119 (2008 г.).

Гамбус, А. и др. Ключевая роль Ctf4 в связывании хеликазы MCM2-7 с ДНК-полимеразой альфа в эукариотической реплисоме. Журнал EMBO 28 2992–3004 (2009) doi:10.1038/emboj.2009.226.

Hubscher, U., Maga, G., & Spadari, S. Эукариотические ДНК-полимеразы. Ежегодный обзор биохимии 71 133–163 (2002) doi:10.1146/annurev.biochem.71.0

.150041.

Katou, Y. et al. Белки контрольной точки S-фазы Tof1 и Mrc1 образуют стабильный комплекс, останавливающий репликацию. Nature 424 1078–1083 (2003) doi:10.1038/nature01900.

Куприна Н. и др. Мутанты CTF4 (CHL15) обнаруживают дефектный метаболизм ДНК у дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Молекулярная и клеточная биология 12 5736–5747 (1992).

Лэнгстон, Л. Д. и О’Доннелл, М. Репликация ДНК: продолжайте двигаться и не обращайте внимания на разрыв. Molecular Cell 23 155–160 (2006) doi:10.1016/j.molcel.2006.05.034.

Менойо, А. и др. Соматические мутации в генах ответа на повреждение ДНК ATR и CHK1 при спорадических опухолях желудка с микросателлитной нестабильностью. Исследования рака 61 7727–7730 (2001).

Торговец, А.М. и другие. Повреждение фактора инициации репликации ДНК Mcm10 вызывает приостановку вилок элонгации через хромосомные точки начала репликации у Saccharomyces cerevisiae. Молекулярная и клеточная биология 17 3261–3271 (1997).

Miles, J. & Formosa, T. Доказательства того, что POB1, белок Saccharomyces cerevisiae, который связывается с ДНК-полимеразой альфа, участвует в метаболизме ДНК in vivo. Молекулярная и клеточная биология 12 5724–5735 (1992).

Молдован Г.Л., Пфандер Б. и Дженч С. PCNA, маэстро вилки репликации. Cell 129 665–679 (2007) doi:10.1016/j.cell.2007.05.003.

Мойер, С.Э., Льюис, П.В. и Ботчан, М.Р. Выделение комплекса Cdc45/Mcm2-7/GINS (CMG), кандидата в геликазу вилки репликации эукариотической ДНК. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 103 10236–10241 (2006) doi: 10.1073/пнас.0602400103.

Paulsen, R.D. et al. Полногеномный скрининг siRNA выявляет разнообразные клеточные процессы и пути, которые обеспечивают стабильность генома. Molecular Cell 35 228–239 (2009) doi:10.1016/j.molcel.2009.06.021.

Пиццагалли, А. и др. Ген ДНК-полимеразы I Saccharomyces cerevisiae: последовательность нуклеотидов, картирование чувствительной к температуре мутации и гомология белков с другими ДНК-полимеразами. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 85 3772–3776 (1988).

Remus, D. et al.. Согласованная загрузка двойных гексамеров Mcm2-7 вокруг ДНК во время лицензирования источника репликации ДНК. Cell 139 719–730 (2009) doi:10.1016/j.cell.2009.10.015.

Ингибиторы контрольных точек | Виды иммунотерапии

Ингибиторы контрольных точек

представляют собой тип иммунотерапии. Это лечение рака, такого как меланома, рак кожи и рак легких.

Эти препараты блокируют различные белки контрольных точек. Вы также можете услышать их названия в честь этих белков контрольных точек, например, ингибиторы CTLA-4, ингибиторы PD-1 и ингибиторы PD-L1.

Примеры ингибиторов контрольных точек включают пембролизумаб (Кейтруда), ипилимумаб (Ервой), ниволумаб (Опдиво) и атезолизумаб (Тецентрик).

Что такое ингибиторы контрольных точек?

Ингибиторы контрольных точек представляют собой тип иммунотерапии. Они блокируют белки, которые мешают иммунной системе атаковать раковые клетки.

Лекарства от рака не всегда легко подходят для определенного типа лечения. Это связано с тем, что некоторые препараты действуют более чем одним способом и принадлежат более чем к одной группе.

Ингибиторы контрольной точки

также описаны как тип моноклонального антитела или таргетного лечения.

Как работают ингибиторы контрольных точек?

Наша иммунная система защищает нас от болезней, убивая бактерии и вирусы. Один из основных типов иммунных клеток, который делает это, называется Т-клеткой.

Т-клетки содержат белки, которые включают иммунный ответ, и другие белки, которые его выключают. Они называются белками контрольных точек.

Некоторые белки контрольных точек помогают Т-клеткам стать активными, например, при наличии инфекции.Но если Т-клетки слишком долго активны или реагируют на то, чего не должны, они могут начать разрушать здоровые клетки и ткани. Таким образом, другие контрольные точки помогают заставить Т-клетки отключиться.

Некоторые раковые клетки вырабатывают большое количество белков. Они могут отключить Т-клетки, когда они действительно должны атаковать раковые клетки. Таким образом, раковые клетки нажимают кнопку остановки иммунной системы. И Т-клетки больше не могут распознавать и убивать раковые клетки.

Препараты, блокирующие белки контрольных точек, называются ингибиторами контрольных точек.Они мешают белкам раковых клеток нажать кнопку «стоп». Это снова включает иммунную систему, и Т-клетки могут находить и атаковать раковые клетки.

Наша иммунная система защищает нас от болезней, убивая бактерии и вирусы.

Также помогает бороться с раком.

Т-клетка — это один из типов иммунных клеток, который делает это.

В Т-клетках есть белки, которые включают иммунную систему, когда ей нужно бороться с инфекцией….

и другие белки, которые отключают иммунную систему, когда она больше не нужна. Это так называемые контрольно-пропускные пункты.

Раковые клетки могут обмануть иммунную систему, отключив Т-клетки….

мешает им распознавать и атаковать раковые клетки.

Препараты, называемые ингибиторами контрольных точек, снова активируют Т-клетки ….

, чтобы они могли распознавать и атаковать раковые клетки.

Для получения дополнительной информации об ингибиторах контрольных точек нажмите здесь.

Типы

Эти препараты блокируют различные белки контрольных точек, в том числе:

  • CTLA-4 (белок 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами)
  • PD-1 (белок 1 программируемой гибели клеток) Т-клетки. PD-L1 находятся на раковых клетках.

    PD-1

    Ингибиторы контрольных точек, которые блокируют PD-1, включают:

    • ниволумаб (Опдиво)
    • пембролизумаб (Кейтруда)

    Ниволумаб и пембролизумаб предназначены для лечения некоторых людей с:

    • меланома рак кожи
    • лимфома Ходжкина
    • немелкоклеточный рак легкого

    Ниволумаб также используется для лечения некоторых видов рака почек и рака головы и шеи.А пембролизумаб применяют при раке мочевыводящих путей.

    Мочевыводящие пути включают:

    • центр почки (почечная лоханка)
    • трубки, по которым моча отводится из почек в мочевой пузырь (мочеточники)
    • мочевой пузырь
    • трубка, которая отводит мочу из мочевого пузыря и из организма (уретра)

    CTLA- 4

    Ипилимумаб (Ервой) представляет собой препарат-ингибитор контрольных точек, который блокирует CTLA-4. Это лечение прогрессирующей меланомы и прогрессирующего почечно-клеточного рака.

    ПД-Л1

    Ингибиторы контрольных точек, которые блокируют PD-L1, включают:

    • атезолизумаб
    • авелумаб
    • дурвалумаб

    Атезолизумаб предназначен для лечения:

    • рак легкого
    • некоторые виды рака печени
    • некоторые виды рака молочной железы
    • рак мочевыводящих путей (уротелиальный рак)

    Мочевыводящие пути включают:

    • центр почки (почечная лоханка)
    • трубки, по которым моча поступает из почек в мочевой пузырь (мочеточники)
    • баллон
    • трубка, которая отводит мочу из мочевого пузыря и из тела (уретра)

    Авелумаб — это препарат для лечения типа рака кожи, называемого карциномой из клеток Меркеля (MCC), который распространился на другие части тела.Это также лечение некоторых видов рака мочевыводящих путей (уротелиальный рак).

    Дурвалумаб — это препарат для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).

    Когда вы можете принимать эти препараты

    Спросите своего врача, подходят ли вам эти препараты. Можете ли вы пройти это лечение, зависит от вашего типа рака. Это также может зависеть от:

    • стадия вашего рака
    • проходили ли вы уже определенные виды лечения

    Чтобы узнать, можно ли вам принимать пембролизумаб для лечения немелкоклеточного рака легкого, вам необходимо сдать анализ на раковые клетки.Чтобы иметь этот ингибитор PD-1 для лечения рака легких, вам необходимо иметь большое количество белка PD-L1 на ваших раковых клетках. Это называется PL-L1-положительным раком.

    Это тестирование применимо не ко всем ингибиторам контрольных точек. Ваш врач или специализированная медсестра могут сказать вам, относится ли это к вам.

    В рамках клинических испытаний вам могут предложить ингибиторы контрольных точек. Или вы можете спросить своего врача, есть ли какие-либо испытания, в которых вы могли бы принять участие.

    Как вы лечитесь

    Обычно эти препараты вам вводят в виде капельницы в кровоток.

    Побочные эффекты

    Эти препараты укрепляют все иммунные клетки, а не только те, которые нацелены на рак. Таким образом, сверхактивные Т-клетки могут вызывать возможные побочные эффекты. Это могут быть:

    • усталость (усталость)
    • плохое самочувствие
    • сухость, зуд кожи, кожная сыпь
    • потеря аппетита
    • диарея
    • одышка и сухой кашель, вызванные воспалением легких
    • 901 нарушают нормальную работу печени, почек и гормональных желез (таких как щитовидная железа).У вас есть регулярные анализы крови, чтобы проверить это.

      Некоторые из этих побочных эффектов могут быть серьезными. Ваша медицинская бригада расскажет о возможных побочных эффектах, чтобы вы знали, на что обращать внимание. Сообщите своему врачу или медсестре, если у вас есть какие-либо побочные эффекты, чтобы они могли их лечить как можно скорее.

      Побочные эффекты, такие как диарея, могут быть серьезными. И у вас также могут быть более серьезные побочные эффекты, если вы принимаете ипилимумаб и ниволумаб вместе. Вы можете принимать эти 2 препарата, если у вас запущенная меланома или запущенный почечно-клеточный рак.

      Важно сообщить своему врачу, если у вас диарея.

      Контрольная точка клеточного цикла при раке: палка о двух концах терапевтического действия | Журнал экспериментальных и клинических исследований рака

    • Джексон С.П., Бартек Дж. Реакция на повреждение ДНК в биологии и болезнях человека. Природа. 2009; 461:1071–8.

      КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Висконти Р., Грико Д.Новое понимание окислительного стресса при раке. Curr Opin Drug Discov Devel. 2009;12:240–5.

      КАС пабмед Google ученый

    • Кертин, штат Нью-Джерси. ДНК восстанавливает дисрегуляцию от фактора, вызывающего рак, до терапевтической мишени. Нат Рев Рак. 2012; 12:801–17.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Хантер Т., Пайнс Дж. Циклины и рак. II: ингибиторы циклина D и CDK достигают совершеннолетия.Клетка. 1994; 79: 573–82.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Шерр СиДжей. Циклы раковых клеток. Наука. 1996; 274:1672–7.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Wan G, Mathur R, Hu X, Zhang X, Lu X. Ответ микроРНК на повреждение ДНК. Тенденции биохимических наук. 2011; 36: 478–84.

      КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Матхур Р., Чандна С., Н. Капур П., С. Двараканатх Б.Пептидилпролилизомераза, Pin1, является потенциальной мишенью для повышения терапевтической эффективности этопозида. Цели лекарств против рака Curr. 2011;11:380–92.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Wan G, Mathur R, Hu X, Liu Y, Zhang X, Peng G, Lu X. Длинная некодирующая РНК ANRIL (CDKN2B-AS) индуцируется сигнальным путем ATM-E2F1. Сотовый сигнал. 2013;25:1086–95.

      КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Кастан МБ, Бартек Дж.Контрольные точки клеточного цикла и рак. Природа. 2004; 432:316–23.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Бартек Дж., Лукас Дж. Контрольная точка повреждения ДНК: от инициации до восстановления или адаптации. Curr Opin Cell Biol. 2007; 19: 238–45.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Мацуока С., Хуан М., Элледж С.Дж. Связь ATM с регуляцией клеточного цикла протеинкиназой Chk2.Наука. 1998; 282:1893–1897.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Falck J, Mailand N, Syljuåsen RG, Bartek J, Lukas J. Путь контрольной точки ATM-Chk2-Cdc25A защищает от радиорезистентного синтеза ДНК. Природа. 2001; 410:842–7.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Shieh SY, Ikeda M, Taya Y, Prives C. Индуцированное повреждением ДНК фосфорилирование p53 облегчает ингибирование MDM2.Клетка. 1997; 91: 325–34.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Banin S, Moyal L, Shieh S, Taya Y, Anderson CW, Chessa L, Smorodinsky NI, Prives C, Reiss Y, Shiloh Y, Ziv Y. Повышенное фосфорилирование p53 с помощью ATM в ответ на повреждение ДНК. Наука. 1998; 281:1674–7.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Canman CE, Lim DS, Cimprich KA, Taya Y, Tamai K, Sakaguchi K, Appella E, Kastan MB, Siliciano JD.Активация киназы ATM ионизирующим излучением и фосфорилирование р53. Наука. 1998; 281:1677–9.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Харпер Дж.В., Адами Г.Р., Вей Н., Кейомарси К., Элледж С.Дж. Белок Cip1, взаимодействующий с p21 Cdk, является мощным ингибитором циклинзависимых киназ G1. Клетка. 1993; 75: 805–16.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Эль-Дейри В.С., Токино Т., Велкулеску В.Е., Леви Д.Б., Парсонс Р., Трент Дж.М., Лин Д., Мерсер В.Е., Кинзлер К.В., Фогельштейн Б.WAF1, потенциальный медиатор подавления опухоли p53. Клетка. 1993;75:817-25.

    • Gu Y, Turck CW, Morgan DO. Ингибирование активности CDK2 in vivo ассоциированной регуляторной субъединицей 20 К. Природа. 1993; 366: 707–10.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Vousden KH, Lu X. Живи или дай умереть: реакция клетки на p53. Нат Рев Рак. 2002; 2: 594–604.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Содду С., Сакки А.Роль р53 в репарации ДНК и онкогенезе. J Exp Clin Cancer Res. 1997; 16: 237–42.

      КАС пабмед Google ученый

    • Эррико А., Костанцо В. Механизмы защиты репликационной вилки: гарантия стабильности генома. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2012;47:222–35.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Симприх К.А. Зондирование ATR, активация шаблонами модельной ДНК.Клеточный цикл. 2007; 6: 2348–54.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Mailand N, Falck J, Lukas C, Syljuasen RG, Welcker M, Bartek J, Lukas J. Быстрое разрушение человеческого Cdc25A в ответ на повреждение ДНК. Наука. 2000; 288:1425–9.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Сяо З., Чен З., Гунасекера А.Х., Совин Т.Дж., Розенберг С.Х., Фесик С., Чжан Х.Chk1 опосредует аресты S и G2 посредством деградации Cdc25A в ответ на агенты, повреждающие ДНК. Дж. Биол. Хим. 2003; 278:21767–73.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Нигг Э.А. Митотические киназы как регуляторы клеточного деления и его контрольные точки. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001; 2:21–32.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Parker LL, Piwnica-Worms H.Инактивация комплекса p34cdc2-циклин B человеческой тирозинкиназой WEE1. Наука. 1992; 257:1955–7.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Booher RN, Holman PS, Fattaey A. Myt1 человека представляет собой киназу, регулируемую клеточным циклом, которая ингибирует активность Cdc2, но не Cdk2. Дж. Биол. Хим. 1997; 272:22300–6.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • О’Коннелл М., Роли Дж., Веркейд Х., медсестра П.Chk1 представляет собой киназу wee1 в контрольной точке повреждения ДНК G2, ингибирующую cdc2 путем фосфорилирования Y15. EMBO J. 1997; 16: 545–54.

      Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Санчес Й., Вонг С., Тома Р.С., Ричман Р., Ву З., Пивника-Вормс Х., Элледж С.Дж. Сохранение пути контрольной точки Chk1 у млекопитающих: связь повреждения ДНК с регуляцией Cdk через Cdc25. Наука. 1997; 277:1497–501.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Шайло Ю., Зив Ю.Протеинкиназа ATM: регуляция клеточного ответа на генотоксический стресс и многое другое. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013;14:197–210.

      КАС Статья Google ученый

    • Cimprich KA, Cortez D. ATR: важный регулятор целостности генома. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008; 9: 616–27.

      КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Витале И., Галлуцци Л., Кастедо М., Кремер Г.Митотическая катастрофа: механизм предотвращения геномной нестабильности. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011;12:385–92.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Allday MJ, Inman GJ, Crawford DH, Farrell PJ. Повреждение ДНК в В-клетках человека может вызывать апоптоз, исходящий из G1/S, когда p53 компетентен в отношении трансактивации, и из G2/M, когда он дефектен в отношении трансактивации. EMBO J. 1995; 14: 4994–5005.

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Чен Т., Стивенс П.А., Миддлтон Ф.К., Кертин Н.Дж.Ориентация на контрольные точки S и G2 для лечения рака. Наркотиков Дисков сегодня. 2012;17:194–202.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Bunch RT, Eastman A. Повышение цитотоксичности, вызванной цисплатином, с помощью 7-гидроксистауроспорина (UCN-01), нового ингибитора контрольной точки G2. Клин Рак Рез. 1996; 2: 791–7.

      КАС пабмед Google ученый

    • Истман А., Кон Э.А., Браун М.К., Ратман Дж., Ливингстон М., Бланк Д.Х., Гриббл Г.В.Новый индолокарбазол, ICP-1, устраняет остановку клеточного цикла, вызванную повреждением ДНК, и усиливает цитотоксичность: сходства и различия с ингибитором контрольной точки клеточного цикла UCN-01. Мол Рак Тер. 2002; 1:1067–78.

      КАС пабмед Google ученый

    • Лара младший П.Н., Мак П.С., Синолд Т., Франкель П., Лонгмейт Дж., Гумерлок П.Х., Дорошоу Д.Х., Гандара Д.Р. Ингибитор циклинзависимой киназы UCN-01 плюс цисплатин при прогрессирующих солидных опухолях: фармакокинетическое и молекулярно-коррелятивное исследование фазы I Калифорнийского онкологического консорциума.Клин Рак Рез. 2005; 11:4444–50.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Perez RP, Lewis LD, Beelen AP, Olszanski AJ, Johnston N, Rhodes CH, Beaulieu B, Ernstoff MS, Eastman A. Модуляция прогрессирования клеточного цикла в опухолях человека: фармакокинетическое и молекулярно-фармакодинамическое исследование цисплатина плюс ингибитор Chk1 UCN-01 (NSC 638850). Клин Рак Рез. 2006; 12:7079–85.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Ли Т., Кристенсен С.Д., Франкель П.Х., Марголин К.А., Агарвала С.С., Луу Т., Мак П.С., Лара младший П.Н., Гандара Д.Р.Исследование фазы II ингибитора клеточного цикла UCN-01 у пациентов с метастатической меланомой: исследование Калифорнийского онкологического консорциума. Инвестируйте в новые лекарства. 2012;30:741–8.

      Артикул пабмед Google ученый

    • Ма К.С., Эллис М.Дж., Петрони Г.Р., Го З., Кай С.Р., Райан К.Э., Крейг Локхарт А., Нотон М.Дж., Плюард Т.Дж., Бренин К.М., Пикус Дж., Крикмор А.Н., Мвандоро Т., Ярд Э.Р., Рид Дж., Эбберт М., Бернард П.С., Уотсон М., Дойл Л.А., Дэнси Дж., Пивника-Вормс Х., Фракассо П.М.Исследование II фазы UCN-01 в комбинации с иринотеканом у пациентов с метастатическим тройным негативным раком молочной железы. Лечение рака молочной железы. 2013; 137:483–92.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Бласина А., Халлин Дж., Чен Э., Аранго М.Е., Крайнов Э., Регистр Дж., Грант С., Нинкович С., Чен П., Николс Т., О’Коннор П., Андерес К. Нарушение контрольной точки повреждения ДНК через PF- 00477736, новый низкомолекулярный ингибитор киназы контрольной точки 1.Мол Рак Тер. 2008; 7: 2394–404.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Chilà R, Basana A, Lupi M, Guffanti F, Gaudio E, Rinaldi A, Cascione L, Restelli V, Tarantelli C, Bertoni F, Damia G, Carrassa L. Комбинированное ингибирование Chk1 и Wee1 как новый терапевтический Стратегия мантийноклеточной лимфомы. Онкотаргет. 2015;6:3394–408.

      Артикул пабмед Google ученый

    • Matthews DJ, Yakes FM, Chen J, Tadano M, Bornheim L, Clary DO, Tai A, Wagner JM, Miller N, Kim YD, Robertson S, Murray L, Karnitz LM.Фармакологическая отмена контрольной точки S-фазы усиливает противоопухолевую активность гемцитабина in vivo. Клеточный цикл. 2007; 6: 104–10.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Parsels LA, Morgan MA, Tanska DM, Parsels JD, Palmer BD, Booth RJ, Denny WA, Canman CE, Kraker AJ, Lawrence TS, Maybaum J. Повышение чувствительности к гемцитабину посредством ингибирования контрольной точки киназы 1 коррелирует с ингибированием Rad51 Реакция на повреждение ДНК в раковых клетках поджелудочной железы.Мол Рак Тер. 2009; 8: 45–54.

      КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Syljuåsen RG, Sørensen CS, Nylandsted J, Lukas C, Lukas J, Bartek J. Ингибирование Chk1 с помощью CEP-3891 ускоряет фрагментацию митотических ядер в ответ на ионизирующее излучение. Рак рез. 2004; 64: 9035–40.

      Артикул пабмед Google ученый

    • Сосвилл Э., Лоруссо П., Кардуччи М., Картер Дж., Куинн М.Ф., Мальбург Л., Азад Н., Косгроув Д., Найт Р., Баркер П., Заблудофф С., Агбо Ф., Оукс П., Сендерович А.Фаза I исследования повышения дозы AZD7762, ингибитора киназы контрольной точки, в комбинации с гемцитабином у пациентов в США с солидными опухолями на поздних стадиях. Рак Chemother Pharmacol. 2014;73:539–49.

      КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Скальотти Г., Канг Д.Х., Смит Д., Розенберг Р., Парк К., Ким С.В., Су В.К., Бойд Т.Е., Ричардс Д.А., Новелло С., Хайнс С.М., Миранд С.П., Лин Дж., Смит Э.Н., Виджаявардана С., Лин А.Б., Пиндер-Шенк М.Оценка фазы II LY2603618, ингибитора CHK1 первого поколения, в сочетании с пеметрекседом у пациентов с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Инвестируйте в новые лекарства. 2016; 34: 625–35.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Thompson R, Meuth M, Woll P, Zhu Y, Danson S. Лечение ингибитором Chk1 Gö6976 усиливает цитотоксичность цисплатина в клетках SCLC. Int J Oncol. 2012;40:194–202.

      КАС пабмед Google ученый

    • Монтано Р., Чанг И., Гарнер К.М., Пэрри Д., Истман А.Доклиническая разработка нового ингибитора Chk1 SCH6 в сочетании с агентами, повреждающими ДНК, и антиметаболитами. Мол Рак Тер. 2012; 11: 427–38.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Дауд А.И., Эшворт М.Т., Стросберг Дж., Голдман Дж.В., Мендельсон Д., Спрингетт Г., Венук А.П., Лехнер С., Розен Л.С., Шанахан Ф., Парри Д., Шамуэй С., Грабовски Дж.А., Фрешуотер Т., Зорге С., Канг SP, Исаакс Р., Мюнстер ПН. Испытание I фазы с повышением дозы ингибитора контрольной точки киназы 1 MK-8776 в качестве монотерапии и в комбинации с гемцитабином у пациентов с солидными опухолями на поздних стадиях.Дж. Клин Онкол. 2015;33:1060–6.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Уолтон М.И., Ева П.Д., Хейс А., Валенти М.Р., Де Хейвен Брэндон А.К., Бокс Г., Холлсворт А., Смит Э.Л., Боксолл К.Дж., Лейнчбери М., Мэтьюз Т.П., Джамин И., Робинсон С.П., Ахерн Г.В., Ридер Д.К. , Чеслер Л., Рейно Ф.И., Экклс С.А., Коллинз И., Гаррет М.Д. CCT244747 представляет собой новый сильнодействующий и селективный ингибитор CHK1 с пероральной эффективностью в отдельности и в сочетании с генотоксическими противоопухолевыми препаратами.Клин Рак Рез. 2012;18:5650–61.

      КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Сакурикар Н., Истман А. Будет ли нацеливание на Chk1 играть роль в будущем терапии рака? Дж. Клин Онкол. 2015;33:1075-7.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Карп Дж.Э., Томас Б.М., Грир Дж.М., Зорге С., Гор С.Д., Прац К.В., Смит Б.Д., Флаттен К.С., Петерсон К., Шнайдер П., Макки К., Фрешуотер Т., Левис М.Дж., Макдевитт М.А., Каррауэй Х.Е., Гладстон DE, Showel MM, Loechner S, Parry DA, Horowitz JA, Isaacs R, Kaufmann SH.Фаза I и фармакологические испытания цитозинарабинозида с селективным ингибитором контрольной точки 1 Sch 6 при рефрактерных острых лейкозах. Клин Рак Рез. 2012;18:6723–31.

      КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Пизленд А., Ван Л.З., Роулинг Э., Кайл С., Чен Т., Хопкинс А., Клиби В.А., Саркария Дж., Бил Г., Эдмондсон Р.Дж., Кертин Н.Дж. Идентификация и оценка мощного нового ингибитора ATR, NU6027, в клеточных линиях рака молочной железы и яичников.Br J Cancer. 2011;105:372–81.

      CAS  Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

    • Hirai H, Iwasawa Y, Okada M, Arai T, Nishibata T, Kobayashi M, Kimura T, Kaneko N, Ohtani J, Yamanaka K, Itadani H, Takahashi-Suzuki I, Fukasawa K, Oki H, Nambu T, Jiang J, Sakai T, Arakawa H, Sakamoto T, Sagara T, Yoshizumi T, Mizuarai S, Kotani H. Small-molecule inhibition of Wee1 kinase by MK-1775 selectively sensitizes p53-deficient tumor cells to DNA-damaging agents.Мол Рак Тер. 2009; 8: 2992–3000.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Бриджес К.А., Хираи Х., Басер К.А., Брукс К., Лю Х., Бухгольц Т.А., Молкентин Дж.М., Мейсон К.А., Мейн Р.Е. MK-1775, новый ингибитор киназы Wee1, радиосенсибилизирует p53-дефектные опухолевые клетки человека. Клин Рак Рез. 2011;17:5638–48.

      КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Хираи Х., Араи Т., Окада М., Нишибата Т., Кобаяши М., Сакаи Н., Имагаки К., Охтани Дж., Сакаи Т., Йошизуми Т., Мидзуараи С., Ивасава Й., Котани Х.MK-1775, низкомолекулярный ингибитор Wee1, усиливает противоопухолевую эффективность различных агентов, повреждающих ДНК, включая 5-фторурацил. Рак Биол Тер. 2010;9:514–22.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Caretti V, Hiddingh L, Lagerweij T, Schellen P, Koken PW, Hulleman E, van Vuurden DG, Vandertop WP, Kaspers GJ, Noske DP, Wurdinger T. Ингибирование киназы WEE1 усиливает лучевую реакцию диффузных внутренних глиом моста .Мол Рак Тер. 2013;12:141–50.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Rajeshkumar NV, De Oliveira E, Ottenhof N, Watters J, Brooks D, Demuth T, Shumway SD, Mizuarai S, Hirai H, Maitra A, Hidalgo M. MK-1775, мощный ингибитор Wee1, взаимодействует с гемцитабином для достижения регрессии опухоли, селективно в р53-дефицитных ксенотрансплантатах рака поджелудочной железы. Клин Рак Рез. 2011;17:2799–806.

      КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • До К., Дорошоу Дж. Х., Куммар С.Киназа Wee1 как мишень для терапии рака. Клеточный цикл. 2013;12:3159–64.

      КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Kreahling JM, Gemmer JY, Reed D, Letson D, Bui M, Altiok S. MK1775, селективный ингибитор Wee1, проявляет однокомпонентную противоопухолевую активность против клеток саркомы. Мол Рак Тер. 2012; 11:174–82.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Аартс М., Шарп Р., Гарсия-Мурильяс И., Гевенслебен Х., Херд М.С., Шамуэй С.Д., Тониатти С., Эшворт А., Тернер Н.К.Принудительный митотический вход клеток S-фазы как терапевтическая стратегия, индуцированная ингибированием WEE1. Рак Дисков. 2012;2:524–39.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Бек Х., Нэхсе-Кумпф В., Ларсен М.С., О’Хэнлон К.А., Пацке С., Холмберг С., Мейлванг Дж., Грот А., Нильсен О., Сильюосен Р.Г., Соренсен С.С. Подавление циклинзависимой киназы киназой WEE1 защищает геном за счет контроля инициации репликации и потребления нуклеотидов.Мол Селл Биол. 2012; 32:4226–36.

      КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Гертин А.Д., Ли Дж., Лю Ю., Херд М.С., Шуллер А.Г., Лонг Б., Хирш Х.А., Фельдман И., Бенита Ю., Тониатти С., Завел Л., Фауэлл С.Е., Гиллиланд Д.Г., Шамуэй С.Д. Доклиническая оценка ингибитора WEE1 MK-1775 в качестве монотерапии противораковой терапии. Мол Рак Тер. 2013;12:1442–52.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • До К., Уилскер Д., Джи Дж., Злотт Дж., Фрешуотер Т., Киндерс Р.Дж., Коллинз Дж., Чен А.П., Дорошоу Дж.Х., Куммар С.Фаза I исследования монотерапии AZD1775 (MK-1775), ингибитора киназы Wee1, у пациентов с рефрактерными солидными опухолями. Дж. Клин Онкол. 2015;33:3409–15.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Musacchio A, Salmon ED. Контрольная точка шпиндельного узла в пространстве и времени. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007; 8: 379–93.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Судакин В., Чан Г.К., Йен Т.Дж.Ингибирование контрольной точки APC/C в клетках HeLa опосредуется комплексом BUBR1, BUB3, CDC20 и MAD2. Джей Селл Биол. 2001; 154: 925–36.

      КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Zhou J, Giannakakou P. Использование микротрубочек для химиотерапии рака. Противораковые агенты Curr Med Chem. 2005; 5: 65–71.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Ридер С.Л., Майато Х.Застрял в делении или прошёл: что происходит, когда клетки не могут пройти контрольную точку сборки веретена. Ячейка Дев. 2004; 7: 637–51.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Аллан Л.А., Кларк П.Р. Фосфорилирование каспазы-9 с помощью CDK1/циклина B1 защищает митотические клетки от апоптоза. Мол Ячейка. 2007; 26: 301–10.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Harley ME, Allan LA, Sanderson HS, Clarke PR.Фосфорилирование Mcl-1 CDK1-циклином B1 инициирует его Cdc20-зависимую деструкцию во время остановки митоза. EMBO J. 2010; 29: 2407–20.

      КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Сакурикар Н., Эйххорн Дж.М., Алфорд С.Е., Чамберс ТК. Выявление признаков митотической смерти в линиях раковых клеток. Рак Летт. 2014; 343: 232–8.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Чжоу Л., Цай С., Хань С., Сюй Н., Чанг Д.С.CDK1 переключает митотическую остановку на апоптоз путем фосфорилирования белков семейства Bcl-2/Bax во время обработки агентами, препятствующими работе микротрубочек. Cell Biol Int. 2014; 38: 737–46.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Брито Д.А., Ридер К.Л. Проскальзывание митотической контрольной точки у людей происходит за счет разрушения циклина B в присутствии активной контрольной точки. Карр Биол. 2006; 16:1194–200.

      КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Топхэм Ч., Тейлор С.С.Митоз и апоптоз: как устанавливается баланс? Curr Opin Cell Biol. 2013;25:780–5.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Гаскойн К.Е., Тейлор С.С. Как антимитотические препараты убивают раковые клетки? Дж. Клеточные науки. 2009; 122:2579–85.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Хорвиц С.Б., Коэн Д., Рао С., Рингель И., Шен Х.Дж., Ян С.П. Таксол: механизмы действия и резистентность.J Natl Cancer Inst Monogr. 1993; 15:55–61.

      ПабМед Google ученый

    • Kadoyama K, Kuwahara A, Yamamori M, Brown JB, Sakaeda T, Okuno Y. Реакции гиперчувствительности на противораковые агенты: интеллектуальный анализ данных общедоступной версии системы отчетности о нежелательных явлениях FDA, AERS. J Exp Clin Cancer Res. 2009; 28:130.

      Артикул Google ученый

    • Чан К.С., Кох К.Г., Ли Х.И.Противораковая терапия, нацеленная на митоз: где они находятся. Клеточная смерть Дис. 2012;3, e411.

      Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Mayer TU, Kapoor TM, Haggarty SJ, King RW, Schreiber SL, Mitchison TJ. Низкомолекулярный ингибитор биполярности митотического веретена, идентифицированный при скрининге на основе фенотипа. Наука. 1999; 286:971–4.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Duhl DM, Renhowe PA.Ингибиторы моторных белков кинезина — исследование и клинический прогресс. Curr Opin Drug Discov Devel. 2005; 8: 431–6.

      КАС пабмед Google ученый

    • Эль-Нассан HB. Успехи в открытии ингибиторов белка веретена кинезина (Eg5) в качестве противоопухолевых агентов. Eur J Med Chem. 2013;62:614–31.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Ван Дж., Цуй Ф., Ван Х., Сюэ Й., Чен Дж., Юй Й., Лу Х., Чжан М., Тан Х., Пэн З.Член семейства кинезинов 26B с повышенным уровнем является прогностическим биомаркером и потенциальной терапевтической мишенью при колоректальном раке. J Exp Clin Cancer Res. 2015;34:13.

      Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Чжан Ю., Лю Ю., Ян Ю.С., Ся Д.Х., Чжан Х.С., Ли Х.Б., Ю.Ч. Экспрессия PLK-1 при карциноме шейки матки: возможная мишень для повышения химиочувствительности. J Exp Clin Cancer Res. 2009; 28:130.

      Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Ву С, Лю В, Цао Ц, Чен С, Чен З, Сю З, Ли В, Лю Ф, Яо С.Ингибирование Aurora B с помощью CCT137690 повышает чувствительность колоректальных клеток к лучевой терапии. J Exp Clin Cancer Res. 2014;33:13.

      Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Lens SM, Voest EE, Medema RH. Общие и отдельные функции полоподобных киназ и авроракиназ при раке. Нат Рев Рак. 2010;10:825–41.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Аарт М., Линардопулос С., Тернер, Северная Каролина.Опухолеселективное нацеливание киназ клеточного цикла для лечения рака. Курр Опин Фармакол. 2013;13:529–35.

      Артикул Google ученый

    • Visconti R, Palazzo L, Della Monica R, Grieco D. Fcp1-зависимое дефосфорилирование необходимо для инактивации фактора, стимулирующего М-фазу, на выходе из митоза. Нац коммун. 2012;3:894.

      Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Висконти Р., Палаццо Л., Пепе А., Делла Моника Р., Гриеко Д.Конец митоза с точки зрения фосфатазы. Клеточный цикл. 2013;12:17–9.

      КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Della Monica R, Visconti R, Cervone N, Serpico AF, Grieco D. Фосфатаза Fcp1 контролирует киназу Greatwall, способствуя активации PP2A-B55 и митотической прогрессии. Элиф. 2015;4, e10399.

      Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Д’Анджиолелла В., Мари К., Носера Д., Раметти Л., Грико Д.Контрольная точка веретена требует активности циклинзависимой киназы. Гены Дев. 2003;17:2520–5.

      Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Visconti R, Della Monica R, Palazzo L, D’Alessio F, Raia M, Improta S, Villa MR, Del Vecchio L, Grieco D. Ось Fcp1-Wee1-Cdk1 влияет на надежность контрольной точки узла шпинделя и чувствительность к противораковые препараты против микротрубочек. Смерть клеток 2015;22:1551–60.

      КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Ингибиторы иммунных контрольных точек и их побочные эффекты

      Важной функцией иммунной системы является ее способность отличать нормальные клетки в организме от тех, которые она считает «чужеродными».Это позволяет иммунной системе атаковать чужеродные клетки, оставляя нормальные клетки в покое. Для этого он использует «контрольные точки». Иммунные контрольные точки — это молекулы на определенных иммунных клетках, которые необходимо активировать (или инактивировать), чтобы запустить иммунный ответ.

      Раковые клетки иногда находят способы использовать эти контрольные точки, чтобы избежать атаки иммунной системы. Но лекарства, нацеленные на эти контрольные точки, имеют большие перспективы в качестве лечения рака. Эти препараты называются ингибиторами контрольных точек .

      Важно знать, что ингибиторы контрольных точек, используемые для лечения рака, вообще не воздействуют непосредственно на опухоль. Они только притормаживают иммунный ответ, который начался, но еще не заработал в полную силу.

      Препараты-ингибиторы контрольных точек, нацеленные на PD-1 или PD-L1

      PD-1 представляет собой белок контрольной точки на иммунных клетках, называемых Т-клетками . Обычно он действует как своего рода «выключатель», который помогает Т-клеткам не атаковать другие клетки в организме.Он делает это, когда присоединяется к PD-L1, белку некоторых нормальных (и раковых) клеток. Когда PD-1 связывается с PD-L1, он в основном говорит Т-клетке оставить другую клетку в покое. Некоторые раковые клетки имеют большое количество PD-L1, что помогает им прятаться от иммунной атаки.

      Моноклональные антитела, нацеленные либо на PD-1, либо на PD-L1, могут блокировать это связывание и усиливать иммунный ответ против раковых клеток. Эти препараты показали большие перспективы в лечении некоторых видов рака.

      Ингибиторы PD-1: Эти препараты вводятся в/в (внутривенно).Примеры препаратов, нацеленных на PD-1, включают:

      • Пембролизумаб (Кейтруда)
      • Ниволумаб (Опдиво)
      • Цемиплимаб (Либтайо)

      Было показано, что эти препараты помогают при лечении нескольких типов рака, и новые типы рака добавляются по мере того, как новые исследования показывают эффективность этих препаратов.

      Ингибиторы PD-L1:  Примеры препаратов, нацеленных на PD-L1, включают:

      • Атезолизумаб (Тецентрик)
      • Авелумаб (Бавенсио)
      • Дурвалумаб (Имфинзи)

      Было также показано, что эти препараты полезны при лечении различных видов рака, и в настоящее время изучаются возможности их использования против других.

      Препараты-ингибиторы контрольных точек, нацеленные на CTLA-4

      CTLA-4 — это еще один белок на некоторых Т-клетках, который действует как своего рода «выключатель», чтобы держать иммунную систему под контролем.

      Ипилимумаб (Ервой) представляет собой моноклональное антитело, которое прикрепляется к CTLA-4 и блокирует его работу. Это может усилить иммунный ответ организма против раковых клеток.

      Этот препарат используется для лечения меланомы кожи и продолжает тестироваться на другие виды рака.

      Побочные эффекты ингибиторов контрольных точек

      Наиболее распространенными побочными эффектами ингибиторов контрольных точек являются:

      • Диарея
      • Пневмонит (воспаление легких)
      • Сыпь и зуд
      • Проблемы с уровнем некоторых гормонов
      • Почечные инфекции

      Если побочные эффекты серьезны, ваш врач может отложить введение ингибитора контрольной точки на некоторое время, чтобы дать организму возможность восстановиться.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.